來(lái)自杜克大學(xué)癌癥研究所的研究人員利用七年時(shí)間，探究乳腺癌細(xì)胞耐受拉帕替尼（lapatinib）靶向性治療的機(jī)制，揭示了一個(gè)從前未知的調(diào)控細(xì)胞死亡的分子網(wǎng)絡(luò)。這一研究發(fā)現(xiàn)為攻克癌癥耐藥提供了一個(gè)新途徑。相關(guān)研究發(fā)表在5月7日的《科學(xué)信號(hào)》（Science Signaling）雜志上。

在杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)和癌癥生物學(xué)教授Sally Kornbluth博士，和醫(yī)學(xué)副教授Neil Spector共同領(lǐng)導(dǎo)下，研究人員證實(shí)了一種蛋白質(zhì)可有效關(guān)閉細(xì)胞死亡信號(hào)，促使癌細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)。這一稱作MDM2的蛋白因作為腫瘤抑制蛋白p53的主要調(diào)控因子，近年來(lái)已引起癌癥研究團(tuán)體極大的研究興趣。

與來(lái)自密歇根大學(xué)的研究人員展開(kāi)合作，杜克大學(xué)研究小組在新研究中確定了MDM2在激活細(xì)胞死亡信號(hào)中的一個(gè)新作用，并證實(shí)其不依賴于對(duì)p53的調(diào)控，。p53是一個(gè)眾所周知的細(xì)胞死亡啟動(dòng)因子，在超過(guò)一半的人類腫瘤中都存在有調(diào)控p53的基因突變或缺失。

一開(kāi)始，研究人員對(duì)給予lapatinib治療仍能繼續(xù)生長(zhǎng)的四種不同類型的乳腺癌細(xì)胞展開(kāi)了研究。Lapatinib是一種強(qiáng)效抗癌藥，可特異地靶向乳腺癌中通常遭受破壞的兩個(gè)生長(zhǎng)信號(hào)通路：HER2和EGFR。他們發(fā)現(xiàn)在每一種情況下，都可以將耐藥的原因追溯為存在高水平的MDM2。研究人員證實(shí)無(wú)論p53是否激活，MDM2都可以阻斷細(xì)胞死亡信號(hào)。

“這些研究結(jié)果表明，至少在乳腺癌中，抑制MDM2有可能克服lapatinib耐受，即便存在p53突變，”Kornbluth說(shuō)。

Spector和同事們?cè)钤鐖?bào)道雌激素受體信號(hào)激活，這促使FDA批準(zhǔn)了將lapatinib聯(lián)合來(lái)曲唑（letrozole）作為一線藥物，治療晚期HER2陽(yáng)性和雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌。包括Spector實(shí)驗(yàn)室在內(nèi)，杜克大學(xué)和其他機(jī)構(gòu)的研究人員一直以來(lái)都在致力確定lapatinib的各種耐藥機(jī)制。

“這一關(guān)于MDM2的新發(fā)現(xiàn)具有重要的意義，因?yàn)樗锌赡苁茄芯咳藛T提出這些耐藥機(jī)制的根源，并由此提供一種更有效的治療，”Spector說(shuō)。

Kornbluth說(shuō)：“我們揭示了多個(gè)調(diào)控細(xì)胞死亡的新信號(hào)通路，并證實(shí)至少在乳腺癌中，這些信號(hào)通路出現(xiàn)差錯(cuò)導(dǎo)致了耐藥。這也表明你可以通過(guò)操控這些信號(hào)通路來(lái)克服耐藥問(wèn)題。”

研究結(jié)果還表明，利用相同機(jī)制的其他的酪氨酸靶向性藥物有可能易導(dǎo)致耐藥。吉非替尼（Gefitinib）是一種靶向酪氨酸激酶抑制劑，用于治療EGFR突變所引起的非小細(xì)胞肺癌。

“這項(xiàng)研究提出了其他的酪氨酸抑制劑藥物藥，例如gefitinib在肺癌產(chǎn)生耐藥，有可能與MDM2有關(guān)。我們現(xiàn)正繼續(xù)調(diào)查gefitinib耐藥是否與之相關(guān)，”Kornbluth說(shuō)。