帕金森病和阿爾茨海默氏病是世界范圍內(nèi)最普遍的神經(jīng)退行性疾病。常規(guī)藥物和手術(shù)治療只能緩解癥狀,不能推遲或者終止疾病進程。近年來分子生物學(xué)與醫(yī)學(xué)研究進展促進了對帕金森病和阿爾茨海默氏病發(fā)病機制的深入了解,為其基因治療策略提供了理論和實驗依據(jù)。近期來自北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的研究人員圍繞目前帕金森病、阿爾茨海默氏病的基因治療研究進展，進行了介紹，并指出了一些相關(guān)的問題。

帕金森病PD 和阿爾茨海默氏病AD是世界范圍內(nèi)普遍發(fā)生的慢性神經(jīng)退行性疾病 ，主要發(fā)生于中老年。隨著人口老齡化，PD和AD的發(fā)病日益增多。這兩種疾病的病變部位及病因各不相同，神經(jīng)退行性病變是它們的共同點。

到目前為止PD和AD尚不能治愈?；蛑委熓窍虬屑?xì)胞或組織引入外源基因片段，以其表達(dá)產(chǎn)物或關(guān)閉、抑制異常表達(dá)的基因，改變疾病的自然進程，從而達(dá)到治療目的的一種生物醫(yī)學(xué)技術(shù)。近年來隨著對神經(jīng)退行性疾病研究的逐漸深入， 以及基因治療技術(shù)的日漸成熟， 基因治療應(yīng)用于PD和AD的可行性與有效性已經(jīng)得到了初步證實。

在這篇綜述中，研究人員概況了PD和AD的基因治療進展，其中PD由于其神經(jīng)病理主要集中在腦部較小區(qū)域而被認(rèn)為特別適合于基因治療?；蛑委熍两鹕≈饕獜?/SPAN>4條途徑入手：（1）增強腦多巴胺的合成； （2）恢復(fù)腦對多巴胺的敏感性；（3）轉(zhuǎn)有神經(jīng)保護作用的神經(jīng)營養(yǎng)因子基因； （4）抑制腦部過度活躍區(qū)域。

而阿爾茨海默氏病是以進行性認(rèn)知障礙為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。AD的主要神經(jīng)病理特征為：細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積，細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)， 突觸結(jié)合完整性降低和膽堿能神經(jīng)元的丟失。β淀粉樣蛋白前體蛋白的酶解產(chǎn)物Aβ在中樞神經(jīng)系統(tǒng)不正常的蓄積是目前公認(rèn)的AD的發(fā)病機制。Aβ的清除障礙或者 APP后處理酶活性異常都可導(dǎo)致細(xì)胞外 Aβ沉積的形成。神經(jīng)纖維纏結(jié)內(nèi)的高磷酸化 Tau蛋白的蓄積是導(dǎo)致 AD的另一個重要原因。AD病人腦中膽堿能神經(jīng)元死亡嚴(yán)重， 而膽堿能神經(jīng)元在認(rèn)知功能尤其是記憶中起重要作用。AD目前尚不能治愈， 藥物治療也只能減緩癥狀， 不能阻止其發(fā)展進程。目前AD的基因治療有兩種方案： （1）為膽堿能神經(jīng)元提供營養(yǎng)；（2）降低有神經(jīng)毒性的Aβ的水平。

隨著人口老齡化， PD和AD在現(xiàn)代社會越來越得到人們的關(guān)注并成為研究的熱點。神經(jīng)系統(tǒng)的特性決定了常規(guī)方法在治療 PD和AD的局限性， 而基因治療能從疾病的基因水平入手， 具有特殊優(yōu)勢。盡管基因治療 PD和AD已經(jīng)在開展臨床研究， 但若要在臨床上應(yīng)用推廣尚需做深入研究。

作者指出，首先，進一步加強PD和AD的病理生理學(xué)、 分子細(xì)胞機制及更準(zhǔn)確的診斷生物標(biāo)志研究， 為基因治療提供更準(zhǔn)確的治療靶點， 并做到早診斷早治療。一旦找到適當(dāng)?shù)闹委煱悬c， 基因治療不僅在緩解癥狀上， 而且在改變疾病的進程上， 甚至治愈 PD和AD，都將前進一大步。第二，要加強基因治療的給藥方法研究。目前基因治療的臨床前研究和臨床試驗， 治療基因的導(dǎo)入基本上是通過手術(shù)這種入侵式的給藥方式， 這種給藥方式給患者帶來較大的傷害和風(fēng)險， 技術(shù)操作難度大。如何用非入侵的方式或傷害最小的入侵方式準(zhǔn)確地把治療基因輸送到治療靶點，將是未來研究的重要課題。

其次，目前研究中使用的載體多為 AAV載體， 其他載體的安全性尚需進一步的評價。理想的載體應(yīng)該是能夠通過血腦屏障， 利用細(xì)胞特異通道的特異受體， 把目的基因轉(zhuǎn)運到治療靶點可控、 持續(xù)高水平地表達(dá)出功能蛋白。最后，有關(guān)基因治療臨床試驗的倫理問題必須面對。一個有認(rèn)知障礙的患者能夠?qū)εR床試驗有詳細(xì)的知情權(quán)嗎？被排除在試驗之外對他們是不公平的。解決了上述問題， 則基因治療在神經(jīng)退行性疾病的治療中將會發(fā)揮更加出色的作用。