為了維持生命，細(xì)胞內(nèi)的生物學(xué)過程不得不在時間和空間上受到嚴(yán)格地控制。來自馬克斯普朗克生物物理化學(xué)研究所和柏林自由大學(xué)的研究人員，揭示了高等生物體基因表達之后一個至關(guān)重要的過程從前未知的一個調(diào)控機制。在人體內(nèi)，這一調(diào)控機制出錯可以導(dǎo)致失明。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在著名的《科學(xué)》（Science）雜志上。

DNA是所有生物體遺傳信息的載體。稱之為基因的DNA特定區(qū)域，包含著裝配蛋白質(zhì)所需的信息。在人類和其他高等生物中，大多數(shù)的基因是以一種嵌合樣的模式構(gòu)成：編碼蛋白質(zhì)的DNA部分與所謂的非編碼部分間隔交錯。為了編碼生成蛋白質(zhì)，首先基因必須轉(zhuǎn)錄為RNA。隨后將這一RNA分子中的非編碼部分去除，將編碼部分拼接到一起，就生成了所謂的信使RNA（mRNA），這一成熟的RNA指導(dǎo)了蛋白質(zhì)合成。而至關(guān)重要的RNA成熟過程就被稱之為“RNA剪接”。

這一剪接過程是通過一種叫做剪接體（spliceosome）的高度復(fù)雜的分子機器來完成。人類剪接體是由蛋白質(zhì)和RNA分子構(gòu)成。其包含有170種不同的蛋白和5種snRNAs（small nuclear RNAs）。當(dāng)前人們認(rèn)為，某些snRNAs充當(dāng)了剪接體切割和連接RNA部分的工具，將mRNA前體(pre‑mRNA)轉(zhuǎn)換為成熟mRNA。剪接體中的蛋白質(zhì)是將這些snRNAs工具在正確時間帶至正確位置，讓它們運轉(zhuǎn)的必要條件。高等生物中的剪接過程受到高度的控制。事實上，采用不同的模式切割和連接pre‑mRNA分子可以選擇性生成任何一種不同的成熟mRNA分子，所有這些分子均來自于同一個基因。這種根據(jù)所需選擇生成mRNA產(chǎn)物的能力就稱為“選擇性剪接”，它被認(rèn)為是人類細(xì)胞用相對有限數(shù)量的蛋白質(zhì)編碼基因，設(shè)法生成巨大數(shù)量不同蛋白質(zhì)的一種最重要的機制。

每一個剪接步驟中，一個新的剪接體被裝配到mRNA前體分子上。一旦識別出剪切靶位點即進行pre‑RNA切割。剪接體的snRNA切割工具最初被帶到位置上時是一種無活性形式，它們被裝入到剪接體的其他組件中，就像一把小刀安全保存在刀鞘之中。一旦接受到一種特殊的“啟動信號”，便將這把分子刀從刀鞘中抽出，投入使用。直到最近，人們也只是知道，一種特定蛋白質(zhì)Brr2負(fù)責(zé)激活了這把分子刀。Brr2屬于RNA解螺旋酶家族，后者由于能夠解開RNA螺旋而得名。以這種方式Brr2釋放出snRNA“刀”，使得它能夠完成工作。然而，Brr2還具有一種不同于其他螺旋酶的不尋常的分子結(jié)構(gòu)。直到現(xiàn)在人們都不清楚細(xì)胞是如何利用這一特異的結(jié)構(gòu)來調(diào)控Brr2功能的。

現(xiàn)在，馬克斯普朗克生物物理化學(xué)研究所和柏林自由大學(xué)的研究人員，共同發(fā)現(xiàn)了這種調(diào)控發(fā)生的機制。來自Reinhard Lührmann研究小組的Sina Mozaffari-Jovin和Cindy Will，借助于生物化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，Brr2的解螺旋酶活性受到剪接體另一個蛋白的特殊組件Prp8的抑制。“可以說，Prp8盯住了Brr2，阻止它讓剪接體的切割工具起作用。而Prp8分子和Brr2解螺旋酶直接接觸是發(fā)揮這種阻止作用的必要條件，”Reinhard Lührmann解釋說。

在接下來的工作中，來自柏林自由大學(xué)Markus Wahl研究小組的Traudy Wandersleben和Karine Santos確定了，Brr2蛋白與prp8相關(guān)調(diào)控部分接觸的原子結(jié)構(gòu)。Markus Wahl說：“我們利用X晶體學(xué)完成了這項工作?！痹咏Y(jié)構(gòu)以一種明確精細(xì)的方式解釋了生物化學(xué)觀察結(jié)果。Prp8分子末端有一個蛋白質(zhì)的延伸域，它阻斷了Brr2解螺旋酶的中心通道，由此阻止了RNA分子與Brr2解螺旋酶結(jié)合。

因此Prp8的這一區(qū)域，在功能上起著類似于塞子的作用，從醫(yī)學(xué)的觀點來看它也具有重要的意義。在人類，突變導(dǎo)致Prp8的這部分發(fā)生改變，可引起眼睛視網(wǎng)膜疾病，導(dǎo)致失明。Wahl解釋說：“Brr2–Prp8復(fù)合物的原子結(jié)構(gòu)表明，Prp8的這些分子改變有可能損害了它對于Brr2的調(diào)控功能。馬克斯普朗克生物物理化學(xué)研究所的同事們隨后通過實驗證實了這一觀點。

這并不是剪接體中調(diào)控Brr2的唯一機制。兩個研究小組近期還發(fā)現(xiàn)了控制Brr2解螺旋酶的另一個調(diào)控機制。Prp8的另一個區(qū)域結(jié)合到了Brr2的靶RNA分子上，使得它們無法結(jié)合Brr2?！按嬖谥鴥煞N或更多不同的機制調(diào)控了這一相同的細(xì)胞過程，表明了這一過程精確計時對于整個RNA剪接過程的重要性，”Lührmann說。

關(guān)于解螺旋酶Brr2的各種抑制機制是如何一起發(fā)揮作用的，以及在適當(dāng)時間同時釋放它們的機制，還有待進一步闡明。該研究小組對于發(fā)動Brr2作用的機制已有了一些具體的想法，他們計劃在未來的研究項目中探索這些想法。此外，他們還希望了解Brr2調(diào)控是否有可能在“選擇性剪接”中也發(fā)揮了作用。