來自加拿大多倫多大學(xué)的研究人員在新研究中證實(shí)，干細(xì)胞分化不僅受到基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，還受到RNA選擇性剪接的控制。這一研究發(fā)現(xiàn)對于深入了解干細(xì)胞的研究和治療潛力具有重要意義。相關(guān)論文發(fā)表在6月5日的《自然》（Nature）雜志上。

哺乳動物基因組中包含有約23,000個基因。選擇性剪切確保了這些相對有限的蛋白質(zhì)編碼基因，能夠生成數(shù)量上至少高出10倍的蛋白質(zhì)。通過改變基因RNA轉(zhuǎn)錄物的加工方式，選擇性剪切導(dǎo)致了蛋白質(zhì)的多樣性：將轉(zhuǎn)錄物的每個蛋白質(zhì)編碼部分或是剪除或是留下，就形成了不同的成熟信使RNAs。因此，一個基因可以以一種組織特異性或發(fā)育階段特異性方式，生成多個蛋白質(zhì)變異體（異構(gòu)體）。

在這篇Nature新論文中，來自多倫多大學(xué)的Hong Han及其同事，描述了選擇性剪接在胚胎干細(xì)胞調(diào)控中的作用，從而從另一個重要的層面上了解了支配干細(xì)胞狀態(tài)和分化的機(jī)制。

胚胎干細(xì)胞（ES）細(xì)胞具有兩個重要特性：能夠無限地分裂以及多能性。因此，這些細(xì)胞具有極大的臨床應(yīng)用潛力，還可作為模型用于疾病研究。關(guān)于ES細(xì)胞多能性的調(diào)控機(jī)制，當(dāng)前的研究主要將焦點(diǎn)放在轉(zhuǎn)錄過程中，以及染色質(zhì)修飾對基因表達(dá)的控制上。還沒有研究證實(shí)任何的選擇性剪接主控因子與ES細(xì)胞的維持、分化或轉(zhuǎn)錄相關(guān)。

為了了解選擇性剪接事件與多能性的相關(guān)性，Hong Han等研究了來自人類和小鼠ES細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干(iPS)細(xì)胞等多能干細(xì)胞，以及各種分化細(xì)胞的RNA數(shù)據(jù)。

研究人員發(fā)現(xiàn)多能干細(xì)胞與分化細(xì)胞之間，數(shù)十個選擇性剪接事件存在差異，包括從前已知的多能因子FOXP1 ES細(xì)胞特異性mRNA事件。當(dāng)他們測量許多已知剪接調(diào)控子的表達(dá)水平時，作者們發(fā)現(xiàn)其中一些在多能細(xì)胞和分化細(xì)胞之間存在顯著的差異。尤其是兩個調(diào)控子MBNL1和MBNL2在ES細(xì)胞中以非常低的水平表達(dá)，而在分化細(xì)胞中表達(dá)水平則高得多。

MBNL1和MBNL2是如何影響干細(xì)胞身份的？研究人員報告稱，發(fā)現(xiàn)ES細(xì)胞轉(zhuǎn)錄物的選擇性剪接位點(diǎn)高度富集MBNL1和MBNL2結(jié)合基序，并且這些因子以一種獨(dú)特的模式結(jié)合到了這些位點(diǎn)上。因此，看起來是這些調(diào)控子的結(jié)合模式控制了成熟mRNA蛋白質(zhì)編碼區(qū)域（外顯子）的剪除或納入。

MBNL蛋白的細(xì)胞水平也似乎影響了分化狀態(tài)。在ES細(xì)胞中這些蛋白質(zhì)表達(dá)升高，可誘導(dǎo)分化特異性的選擇性剪接事件，導(dǎo)致ES細(xì)胞特異性的一種FOXP1異構(gòu)體水平下降。與之相一致，在分化細(xì)胞中降低這些蛋白質(zhì)的表達(dá)，可導(dǎo)致選擇性剪接成熟切換到ES細(xì)胞樣模式。并且減少MBNL1和MBNL2的表達(dá)可以大大提高分化細(xì)胞重編程為iPS細(xì)胞的效率。

這些研究結(jié)果為后續(xù)開展更廣泛的研究創(chuàng)造了條件。了解MBNL蛋白的確切作用機(jī)制，或許有助于確定這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的上游元件。由于ES細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)受到連續(xù)調(diào)控的影響，表觀遺傳與選擇性剪接之間可能存在著關(guān)聯(lián)。了解選擇性剪接與表觀遺傳以及其他已知調(diào)控多能性的網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用，也是一個有趣的研究方向。此外，Hong Han等鑒別出了大量選擇性位點(diǎn)，以及ES細(xì)胞中差異性的剪接調(diào)控子。對它們開展深入地研究，將有可能促成對選擇性剪接控制多能性機(jī)制的新認(rèn)識。

作者們的研究發(fā)現(xiàn)或許還具有一個重要的現(xiàn)實(shí)意義：有可能能夠利用剪接調(diào)控子來控制細(xì)胞分化和重編程的效率和結(jié)果。在后續(xù)的研究中，新研究發(fā)現(xiàn)也將改變研究人員檢測和操縱多能干細(xì)胞的方式。