某些被人們稱(chēng)之為“可疑基因”（ fishy genes）的DNA錯(cuò)誤，看起來(lái)似乎與腫瘤相關(guān)，然而當(dāng)研究人員對(duì)癌癥基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行梳理時(shí)卻又無(wú)法對(duì)它們進(jìn)行解釋。例如，為何某些與嗅覺(jué)相關(guān)的基因突變，又會(huì)與肺癌存在關(guān)聯(lián)？

來(lái)自美國(guó)哈佛-麻省理工Broad研究所的研究人員，通過(guò)對(duì)癌基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行重新分析，闡明基因組不同位點(diǎn)間的突變率差異，最終清除掉了這些可疑基因。相關(guān)論文發(fā)表在6月16日的《自然》（Nature）雜志上，Nature網(wǎng)站也對(duì)于這一成果進(jìn)行了新聞報(bào)道。

這篇論文的影響是巨大的：在一次分析中，采用研究人員改良的模型，將與肺癌相關(guān)的潛在基因名單從450個(gè)削減到了11個(gè)。這項(xiàng)研究可能有助于癌癥研究人員將他們的精力集中投入到相關(guān)的基因上，由此避免了他們因?yàn)樽邚澛?，而浪費(fèi)寶貴的科研時(shí)間。

論文的主要作者、Broad研究所計(jì)算機(jī)生物學(xué)家Gad Getz說(shuō)：“隨著我們獲得越來(lái)越多的數(shù)據(jù)，我們了解到我們的背景模型并不準(zhǔn)確?！?/SPAN>

通過(guò)檢測(cè)27種癌癥3083對(duì)腫瘤和正常樣本的突變率，Getz和研究小組發(fā)現(xiàn)，從兒科癌癥全外顯子組的1個(gè)突變，到黑色素瘤和肺癌的數(shù)千個(gè)突變，突變率的跨度達(dá)到了3個(gè)數(shù)量級(jí)。

對(duì)于某些癌癥，例如急性髓性白血病，突變率差異變化極大?！笆聦?shí)上，對(duì)于某種特定的癌癥類(lèi)型突變頻率差異超過(guò)1000倍，顯著地表明了：表面上相似的癌癥事實(shí)上非常的不同。這為采用個(gè)體化方法來(lái)診斷和治療癌癥提供了強(qiáng)有力的論據(jù)，”華盛頓大學(xué)基因組科學(xué)助理教授Douglas Fowler說(shuō)。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)存在有序列-背景特異性的差異。即哪些核苷酸更有可能發(fā)生突變，取決于它們側(cè)翼的序列。這依據(jù)細(xì)胞內(nèi)不同的突變機(jī)制而定，例如甲基化CpGs自發(fā)性脫氨基。研究小組發(fā)現(xiàn)，不同的癌癥顯示出不同的特征性堿基改變。

研究人員還對(duì)10種癌癥的126對(duì)腫瘤和正常樣本進(jìn)行了第三種類(lèi)型的異質(zhì)性——全基因變異檢測(cè)。研究小組發(fā)現(xiàn)，突變頻率差異超過(guò)了5倍。

突變異質(zhì)性與DNA復(fù)制的時(shí)間以及轉(zhuǎn)錄活性有著緊密的聯(lián)系，這兩個(gè)因素或可解釋關(guān)聯(lián)研究中無(wú)意發(fā)現(xiàn)的大量可疑基因。由于一些尚不完全清楚的原因，基因組的遲復(fù)制區(qū)似乎有著更高的突變率。同時(shí)，高表達(dá)的基因由于轉(zhuǎn)錄耦合修復(fù)往往具有較低的突變率。

考慮到所有3種類(lèi)型的差異，Getz和同事們開(kāi)發(fā)出了一種軟件程序，將之命名為MutSigCV。利用MutSigCV重新分析從前發(fā)布的肺癌數(shù)據(jù)，研究小組將包含450個(gè)可疑基因的名單減少到了11個(gè)，這11個(gè)基因大部分從前被證實(shí)與肺癌有關(guān)聯(lián)。

研究小組現(xiàn)正在重新分析來(lái)自他們自身項(xiàng)目和其他研究小組項(xiàng)目的數(shù)據(jù)?！斑@還只是剛剛開(kāi)始。隨著越來(lái)越多的數(shù)據(jù)累積，我們將生成更精確的模型，”Getz說(shuō)。