由于短干擾RNA（Short interfering RNAs，siRNAs）具有沉默致病基因的潛力，其成為了目前許多研究的主題。然而，要有效地發(fā)揮治療效應，必須首先讓細胞攝取siRNAs，使其進入到細胞溶質(zhì)（cytosol）中——這對于研究人員而言是一個重大的挑戰(zhàn)。

一直以來，科學家們都利用納米粒子（LNPs）將siRNAs傳送到靶細胞中，然而采用這種方法事實上只有非常少量的siRNA分子能夠到達細胞質(zhì)?，F(xiàn)在，幾個研究小組取得了一些研究進展，確定了導致這一傳送問題的生物學機制，提出了一些策略可以改善siRNA的攝取，將使得科學家們重新恢復對于siRNA治療的熱忱。

馬克思普朗克研究所的生物學家Marino Zerial及同事近期在《自然生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）雜志上發(fā)表論文，證實脂質(zhì)納米顆粒遞送的大多數(shù)siRNAs都陷在了細胞的回收利用機器：胞內(nèi)體（endosome）中。Zerial研究小組利用定量熒光成像技術(shù)和電子顯微鏡，觀測了體內(nèi)siRNA的攝入。同期發(fā)表的另一篇Nature Biotechnology研究論文的共同作者、麻省理工學院生物學家Gaurav Sahay說：“這種方法非常的巧妙。”

Sahay、Daniel Anderson及麻省理工學院的同事發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)的siRNAs陷入到了細胞的胞吞回收通路中；一些隨后移動到溶酶體（lysosome），在那里它們最終被降解；而另一些則“基本上困在了內(nèi)吞膜泡（endocytic vesicles）中，”Sahay說。

此外，該研究小組還想找到一種方法促進將siRNA傳送到細胞溶質(zhì)。利用高通量共聚焦顯微鏡，他們篩查了一個已知影響胞吞作用、細胞信號傳導和自噬的小分子文庫，加入LPNs，并定量它們在細胞中的定位。研究人員利用一種系統(tǒng)生物學方法分析數(shù)據(jù)，確定了哪些小分子調(diào)節(jié)劑可以影響進入到細胞質(zhì)中的siRNA的量。

“我們發(fā)現(xiàn)，實際上從細胞晚期胞內(nèi)體（late endosome）中回收siRNA，是主要的限速步驟。一種名為Niemann-Pick type C1（NPC1）的蛋白正在完成這一回收工作，”Sahay說。當NPC1蛋白發(fā)生突變時，可導致一種對人類致命的溶酶體貯積癥。沒有NPC1，更多的脂質(zhì)納米顆粒會滯留在晚期胞內(nèi)體和溶酶體中，而不被循環(huán)出去。

“這就像交通堵塞。NPC1減慢了這一過程。它使得更多的siRNA進入到細胞質(zhì)中，而不是陷在循環(huán)通路中或是在溶酶體中被分解?！?/SPAN>

Sahay說，下一步將會研究NPC1對體內(nèi)脂質(zhì)納米顆粒傳遞siRNA的影響。他和他的同事也會觀測其他的調(diào)控因子和小分子，尤其是那些有可能對疾病具有直接治療效應，并且可促進siRNA傳遞以沉默疾病相關(guān)靶基因的調(diào)控因子和分子?！拔艺J為這還僅僅是開始，還會有其他的調(diào)控因子在那里。我們可以尋找一些其他的小分子，來幫助siRNAs到達細胞質(zhì)中，”Sahay說。