來自中科院昆明動(dòng)物研究所的研究人員證實(shí)，在乳腺癌中KLF5（Kruppel-Like Factor 5 Transcription Factor）通過誘導(dǎo)mPGES1基因表達(dá)，促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞增殖。相關(guān)研究論文發(fā)表在8月2日的《生物化學(xué)雜志》（JBC）上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是中科院昆明動(dòng)物研究所的陳策實(shí)（Ceshi Chen）研究員，其從事腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)研究十多年，近年來研究主要集中在蛋白質(zhì)泛素化修飾與乳腺癌。在國際重要學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表SCI論文43篇。

KLF5屬于人類Sp1/KLF轉(zhuǎn)錄因子家族，其C末端區(qū)域包含有3個(gè)保守的C2H2型鋅指，高度表達(dá)于雌激素受體陰性（ER-negative）乳腺癌中。KLF5可通過誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長因子結(jié)合蛋白1(FGF-BP)基因表達(dá)，激活ERK信號(hào)通路，穩(wěn)定絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（MKP-1）來促進(jìn)乳腺細(xì)胞增殖、生存和腫瘤形成。然而，目前尚不完全了解KLF5促進(jìn)乳腺癌形成的機(jī)制。

KLF5作為一種轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)控大量的下游靶基因如CyclinD1、p21、FGF-BP、Survivin等，促進(jìn)了細(xì)胞增殖和生存。KLF5利用它的三個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域，通過富含GC的DNA序列結(jié)合到這些基因的啟動(dòng)子上。在以往的微陣列分析中，研究人員利用穩(wěn)定表達(dá)KLF5的非雄激素依賴型前列腺癌TSU-Pr1細(xì)胞，揭示出包括mPGES1在內(nèi)的大量基因是KLF5的潛在調(diào)控基因。其中，mPGES1尤其令人感興趣；它在介導(dǎo)前列腺素E2(PGE2)合成和細(xì)胞增殖中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。越來越多的證據(jù)表明mPGEs1是一個(gè)有前景的癌癥治療靶點(diǎn)。

在這篇文章中，研究人員證實(shí)mPGES1是KLF5的一個(gè)直接下游靶基因。在多個(gè)乳腺癌細(xì)胞系中，KLF5過表達(dá)或是抑制均可改變mPGES1 mRNA和蛋白質(zhì)的水平。他們證實(shí)TPA可以劑量及時(shí)間依賴性方式誘導(dǎo)KLF5和mPGES1的表達(dá)。誘導(dǎo)KLF5對于TPA誘導(dǎo)mPGES1表達(dá)至關(guān)重要。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)KLF5結(jié)合到了mPGES1基因的近端啟動(dòng)子上，激活了它的轉(zhuǎn)錄。KLF5和mPGES1均可促進(jìn)PGE2生成，調(diào)節(jié)下游基因p21、p27和Survivin表達(dá)，以及刺激細(xì)胞增殖。在MCF10A細(xì)胞中過表達(dá)mPGES1，可部分恢復(fù)KLF5抑制誘導(dǎo)的下游基因表達(dá)改變和生長阻滯。最后，他們證實(shí)mPGES1表達(dá)與ER/PR/HER2三陰性狀態(tài)呈正相關(guān)。

這些研究結(jié)果證實(shí)了mPGES1是KLF5的一個(gè)靶基因，從而為三陰性乳腺癌提供了一個(gè)新的生物學(xué)標(biāo)記物以及一個(gè)有潛力的治療靶點(diǎn)。