St. Jude兒童研究醫(yī)院的科學家們發(fā)現(xiàn)了一種方法，通過靶向免疫系統(tǒng)可縮小或消除小鼠體內(nèi)腫瘤，且不會引起自身免疫問題。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了相同的機制有可能在人體內(nèi)起作用的證據(jù)。該研究在線發(fā)表在8月4日的《自然》（Nature）雜志上。

這些研究結(jié)果為研究人員繼續(xù)努力開發(fā)出新的免疫療法，利用免疫系統(tǒng)來對抗癌癥和其他疾病提供了一個新的靶點。

科學家們將研究焦點放在了稱作為調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell）的白細胞上。這些特化細胞充當了免疫系統(tǒng)的警察部隊，發(fā)揮控制炎癥和預防自身免疫性疾病及炎癥疾病的作用。然而，它們也對免疫系統(tǒng)的抗癌能力造成了干擾。

在這項研究中研究人員發(fā)現(xiàn)了一種機制，其通過促進調(diào)節(jié)性T細胞阻斷一種有效的抗腫瘤免疫反應，導致了健康問題。研究人員報告稱，發(fā)現(xiàn)這一過程既沒有在維持免疫平衡中起作用，也不能阻止機體對健康組織發(fā)起錯誤攻擊由此導致的自身免疫疾病。因此，當研究人員阻斷這一機制時不僅消除或是顯著減小了小鼠體內(nèi)的黑色素瘤，且沒有引起常常與當前靶向免疫調(diào)控因子的癌癥治療相關(guān)的自身免疫疾病和炎癥問題。

論文的資深作者、St. Jude兒童研究醫(yī)院免疫學部副主任Dario Vignali博士說：“調(diào)節(jié)性T細胞是有效抗腫瘤免疫的一個主要障礙。我們確定了一種機制促進了調(diào)節(jié)性T細胞抑制腫瘤中的免疫反應，但卻沒有對免疫系統(tǒng)維持起作用。我們現(xiàn)在第一次獲得了一個機會，選擇性靶向調(diào)節(jié)性T細胞的活性來治療癌癥，且不會誘導自身免疫性疾病或炎癥并發(fā)癥。”

這一機制圍繞著兩種蛋白質(zhì)。一種是在各種免疫細胞表面表達可引發(fā)炎癥的semaphorin-4a (Sema4a)。另一種是在調(diào)節(jié)性T細胞表面表達的neuropilin-1 (Nrp1)。

Vignali和同事們利用多種分子和細胞技術(shù)證實，Sema4a結(jié)合Nrp1啟動了小鼠調(diào)節(jié)性T細胞的一條生物化學信號，增進了它們的功能、穩(wěn)定性和存活。當科學家們僅消除調(diào)節(jié)性T細胞上的Nrp1時，這些細胞無法對通常支持它們抗炎活性的信號起反應。

當研究人員分析人類調(diào)節(jié)性T細胞時，他們發(fā)現(xiàn)了這一信號通路也可能具有相同作用的證據(jù)。

此外，在調(diào)節(jié)性T細胞喪失Nrp1活性16個多月后，小鼠沒有顯示自身免疫性疾病或炎癥并發(fā)癥的跡象?！斑@非常的重要，因為調(diào)節(jié)性T細胞缺失或是有著顯著缺陷的小鼠和人類，會形成致命性的自身免疫性疾病，”Vignali說。

研究人員在包括致命黑色素瘤在內(nèi)的幾種人類癌癥小鼠模型中證實，敲除或是阻斷調(diào)節(jié)性T細胞上Nrp1的活性，可以延緩或是完全消除腫瘤。阻斷Sema4a具有相似的抗腫瘤效應。Vignali 說：“在人類黑色素瘤小鼠模型中這一影響尤其顯著。調(diào)節(jié)性T細胞缺失Nrp1的小鼠幾乎能夠完全抵抗黑色素瘤形成，且不會造成任何的自身免疫性疾病或是炎癥并發(fā)癥。”

盡管研究人員尚沒有確定在腫瘤中是哪些細胞攜帶了Sema4a，并促進了調(diào)節(jié)性T細胞的功能。在這項研究中，科學家們報告稱發(fā)現(xiàn)漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cell，pDCs）提供了腫瘤中超過一半的Sema4a。Vignalis說，這一結(jié)果令人驚訝之處在于，pDCs只占免疫細胞非常小的比例，且腫瘤中的調(diào)節(jié)性T細胞與pDCs之間存在長期的相互抑制作用。人們認為這兩種細胞類型誘導了免疫系統(tǒng)容忍而非攻擊腫瘤。

研究人員還提供了關(guān)于Nrp1信號通路如何發(fā)揮功能的新細節(jié)，包括隨著調(diào)節(jié)性T細胞抑制免疫反應的能力增強，該信號通路幫助維持了穩(wěn)定的調(diào)節(jié)性T細胞群的證據(jù)?！斑@一信號通路不僅促進了調(diào)節(jié)功能。它還定義了調(diào)節(jié)性T細胞如何維持它們的身份，”論文的共同第一作者、Vignali實驗室前博士后研究人員Greg Delgoffe博士說。