Nature突破守則:干細(xì)胞基因表達(dá)新規(guī)則
日期:2013-08-13 11:28:24
十年前,基因的表達(dá)看上去是那么的簡(jiǎn)單:基因被開(kāi)啟或被關(guān)閉,不能同時(shí)開(kāi)啟又關(guān)閉。之后時(shí)間到了2006年,一個(gè)重磅級(jí)的發(fā)現(xiàn)指出,在小鼠胚胎干細(xì)胞中的發(fā)育調(diào)控基因可以即激活基因,又抑制基因,這樣的基因被稱為“二價(jià)標(biāo)記基因(bivalently marked genes)”,在發(fā)育和分化過(guò)程中可以有多重選擇。
這種矛盾的狀態(tài)類似于希望弄清楚紅綠燈是如何導(dǎo)航交通信號(hào)的一樣,吸引著全球的實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家們探索。研究指出在未分化狀態(tài)中,存在一些基因的控制區(qū)域(或啟動(dòng)子),尤其是那些對(duì)于發(fā)育至關(guān)重要的基因,這些區(qū)域通過(guò)與被激活或抑制的組蛋白進(jìn)行“交流”,保持著可塑性,生物學(xué)家將這種狀態(tài)命名為“二價(jià)(bivalency)”狀態(tài)。
在最新這項(xiàng)研究中,來(lái)自Stowers醫(yī)學(xué)研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種蛋白復(fù)合物,能在小鼠胚胎干細(xì)胞的可塑性基因中實(shí)現(xiàn)激活組蛋白標(biāo)記,并且指出缺失這種復(fù)合物,不會(huì)對(duì)干細(xì)胞分化過(guò)程中發(fā)育基因激活產(chǎn)生大的影響。這說(shuō)明在胚胎,甚至癌細(xì)胞中的組蛋白修飾模式還存在許多可探究之處。
這項(xiàng)研究由Stowers醫(yī)學(xué)研究所Ali Shilatifard教授領(lǐng)導(dǎo)完成,發(fā)表在Nature Structural and Molecular Biology雜志上,Shilatifard教授表示,“關(guān)于發(fā)育調(diào)控基因的啟動(dòng)子(開(kāi)啟和關(guān)閉信號(hào)),目前已經(jīng)獲得了不少令人興奮的新發(fā)現(xiàn)”,“這項(xiàng)工作提出了組蛋白修飾能為調(diào)控基因表達(dá)組成代碼,但是我們認(rèn)為這種代碼并不是絕對(duì)的,而是依賴于相關(guān)序列?!?SPAN lang=EN-US>
在2001年,Shilatifard教授研究組第一次報(bào)道了一種稱為COMPASS的酵母蛋白復(fù)合物,他們指出COMPASS蛋白能夠?qū)M蛋白H3進(jìn)行生化修飾,對(duì)染色體組蛋白上的lysine 4 (K4)位點(diǎn)進(jìn)行甲基化。研究顯示,Set1/COMPASS能給H3K4添加一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)甲基。其中三甲基化H3K4現(xiàn)在已經(jīng)成為從酵母到人類中轉(zhuǎn)錄活躍基因的標(biāo)志。研究人員還發(fā)現(xiàn),單甲基化的H3K4特異針對(duì)增強(qiáng)子,增強(qiáng)子是調(diào)控基因組織特異性表達(dá)的一種DNA元件。
此后他們又在人類細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)了同樣的機(jī)制,哺乳動(dòng)物也擁有與增強(qiáng)子區(qū)域存在關(guān)聯(lián)的,類COMPASS復(fù)合體,其中就包括MLL3和MLL4。研究人員針對(duì)MLL3進(jìn)行了研究,他們構(gòu)建了缺乏MLL3的小鼠胚胎細(xì)胞,并通過(guò)全面組蛋白甲基化分析來(lái)觀察甲基化模式的改變。研究顯示,這種細(xì)胞中增強(qiáng)子區(qū)域的H3K4單甲基化水平降低。
“研究指出,即使MLL2缺陷型小鼠胚胎干細(xì)胞失去了二價(jià)區(qū)域H3K4me3的標(biāo)記,但依然會(huì)收到一種分化信號(hào),仍然可以激活成熟所需的基因”,文章的第一作者胡德慶(Deqing Hu,音譯)博士表示,“這項(xiàng)工作為了解二價(jià)區(qū)域在多能干細(xì)胞和發(fā)育過(guò)程中的真正作用,提出了新的見(jiàn)解。”
這項(xiàng)研究的結(jié)果也有助于癌癥研究,比如癌癥干細(xì)胞也能在某些基因中出現(xiàn)二價(jià)組蛋白標(biāo)記,這項(xiàng)研究將有助于解析癌癥干細(xì)胞是如何形成腫瘤的,并提出關(guān)閉這些基因的新方法。