一項(xiàng)新遺傳學(xué)研究揭示了與嚴(yán)重兒童癲癇相關(guān)的兩個(gè)新基因，并為確定治療靶點(diǎn)提供了一種新策略。這項(xiàng)研究采用了一種稱之為外顯子組測(cè)序（exome sequencing）的先進(jìn)遺傳學(xué)技術(shù)，來(lái)搜尋不遺傳的新突變。研究結(jié)果表明，它或許是發(fā)現(xiàn)及證實(shí)許多致病基因突變的一種高效的方法。相關(guān)論文發(fā)表在8月11日的《自然》（Nature）雜志上。

該研究的領(lǐng)導(dǎo)者、杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心人類基因組變異中心主任David Goldstein 博士說(shuō)：“利用這種方法來(lái)了解復(fù)雜神經(jīng)性疾病的時(shí)代看似已經(jīng)到來(lái)。這項(xiàng)中型規(guī)模的研究確定了極大量的致病突變，為癲癇研究團(tuán)體提供了豐富的可供探討的新信息?！?SPAN lang=EN-US>

這項(xiàng)研究是一個(gè)稱之為Epilepsy 4000 (Epi4K)計(jì)劃的組成部分。Epi4K的任務(wù)是利用最新的遺傳技術(shù)測(cè)序和分析來(lái)自4000名癲癇患者及其親屬的DNA。為此，研究人員及美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）相關(guān)人員，組織了一個(gè)國(guó)際研究機(jī)構(gòu)小組“無(wú)墻癲癇中心”（Epilepsy Centers without Walls）致力于這一任務(wù)。這促進(jìn)了數(shù)十家參與該計(jì)劃的機(jī)構(gòu)共享及分析DNA序列及患者信息。在新Nature論文中，Epi4K 和癲癇表型組/基因組計(jì)劃(Epi4K and Epilepsy Phenome/Genome Project ,EPGP)的研究人員發(fā)布了嚴(yán)重兒童癲癇相關(guān)基因的25個(gè)致病突變。

癲癇是由于大腦中的神經(jīng)細(xì)胞異常放電引起的一組神經(jīng)性疾病，往往表現(xiàn)為發(fā)作性運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、自主神經(jīng)、意識(shí)及精神障礙等一系列的癥狀。在美國(guó)有200多萬(wàn)人患有癲癇，相比于成人，嬰兒及兒童有更大的機(jī)會(huì)罹患這一疾病。盡管一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與罕見(jiàn)遺傳形式癲癇相關(guān)的基因，但找到與大多數(shù)的癲癇相關(guān)的基因非常的困難。

“不同于一些疾病，與嚴(yán)重兒童癲癇相關(guān)的許多遺傳突變似乎都是不遺傳的新突變。建立這一Epi4K-EPGP計(jì)劃就是為了發(fā)現(xiàn)這樣的突變，”美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病及中風(fēng)研究所（NINDS）項(xiàng)目主任Randall Stewart博士說(shuō)。

在這項(xiàng)研究中，研究人員采用外顯子組測(cè)序發(fā)現(xiàn)了有可能引起兩種破壞性極大的兒童癲癇：嬰兒痙攣（infantile spasms）和Lennox-Gastaut綜合征的突變。Lowenstein博士和加州大學(xué)舊金山分校腦發(fā)育綜合中心主任Elliot Sherr博士，以及紐約大學(xué)綜合癲癇中心教授Ruben Kuzneicky博士領(lǐng)導(dǎo)這一EPGP計(jì)劃初步收集了DNA和臨床數(shù)據(jù)。

外顯子組實(shí)質(zhì)上代表了個(gè)體所有的基因。它們的DNA序列提供了制造機(jī)體所有蛋白質(zhì)所需的指令。研究人員將264名兒童以及他們無(wú)癲癇疾病父母的外顯子組序列進(jìn)行了比較。采用了一些統(tǒng)計(jì)學(xué)工具來(lái)分析這些三人一組受試者的序列差異，鑒別了一些潛在的致病突變。相比于一些遺傳研究，新研究只對(duì)相對(duì)較少的患者進(jìn)行了DNA測(cè)序。盡管如此，研究人員卻發(fā)現(xiàn)了6個(gè)基因的致病突變： 其中有4個(gè)基因以往采用其他的遺傳學(xué)技術(shù)曾經(jīng)描述過(guò)，2個(gè)基因第一次發(fā)現(xiàn)與這一疾病相關(guān)。

采用新型的遺傳分析技術(shù)，研究人員還證實(shí)這些癲癇致病突變集中在對(duì)DNA序列改變高度敏感的基因內(nèi)。這些基因非常的敏感，即便是極輕微的改變也會(huì)造成基因無(wú)法發(fā)揮功能，導(dǎo)致死亡或是嚴(yán)重的疾病。

NINDS項(xiàng)目主任Katrina Gwinn博士說(shuō)：“該研究利用了一種非常復(fù)雜的生物信息學(xué)方法來(lái)分析DNA序列，發(fā)現(xiàn)致病突變?！?SPAN lang=EN-US>

為了找到更多有可能具有癲癇致病突變的基因，研究人員搜查了參與國(guó)家心肺和血液研究所外顯子組測(cè)序計(jì)劃的健康志愿者的數(shù)千外顯子組序列。他們查找了個(gè)體間只有輕微差異的基因序列，以往的研究顯示這些序列對(duì)高度敏感。研究人員估計(jì)，有多達(dá)90個(gè)基因可能攜帶了癲癇致病突變，并且許多與癲癇風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的突變以往都證實(shí)與包括自閉癥在內(nèi)的其他神經(jīng)發(fā)育疾病相關(guān)。

“這項(xiàng)研究令人鼓舞的一個(gè)方面就是，我們開(kāi)始了解到如何能夠以最好的方式來(lái)注釋及有效利用外顯子組序列。我們預(yù)計(jì)更進(jìn)一步的研究將確定許多新的致病基因，我們打算開(kāi)發(fā)一個(gè)基因觀察名單概述它們的臨床特征，以這種方式幫助醫(yī)生、患者和研究人員，”Goldstein博士說(shuō)。

例如，研究人員分析了可能攜帶癲癇致病突變的基因其運(yùn)作及互作機(jī)制。他們的分析結(jié)果表明，這些基因可以組成為幾個(gè)網(wǎng)絡(luò)。每個(gè)網(wǎng)絡(luò)似乎都在兒童的神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)及發(fā)育中起重要的作用。

Goldstein博士說(shuō)：“看起來(lái)，一些信號(hào)途徑有可能導(dǎo)致了許多嚴(yán)重的小兒癲癇。如果確是如此，了解癲癇將變得更為容易，我們就可以找到可以用用藥物和其他的治療靶向的一些共同信號(hào)通路?！?SPAN lang=EN-US>