來自浙江大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員在新研究中發(fā)現(xiàn)，E3泛素連接酶CRL4CDT2/DCAF2是上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer）的一個潛在化療靶點。這一研究結(jié)果發(fā)表在8月30日的《生物化學(xué)雜志》（JBC）上。

浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院的范衡宇（Heng-Yu Fan）教授和重慶醫(yī)科大學(xué)的宋方洲（Fang-Zhou Song）教授是這篇論文的共同通訊作者。前者主要研究哺乳動物卵巢功能的分子調(diào)節(jié)機(jī)理以及卵巢相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)理。后者主要研究方向包括細(xì)胞與分子生物學(xué)、分子腫瘤及蛋白質(zhì)組學(xué)、基因工程藥物與基因治療。

上皮性卵巢癌是一種最為致命的婦科惡性腫瘤，是美國第5位的常見癌癥死亡原因。由于卵巢在機(jī)體內(nèi)所處的位置，缺乏特異性的癥狀及一種有效的篩查方法，往往要到晚期才會檢測出這一疾病。近70%的的晚期上皮性卵巢癌患者，癌癥都擴(kuò)散到了腹腔其他的器官，她們的5年存活率僅為30%。當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療包括有手術(shù)切除腫瘤及隨后給予遺傳毒性化療。然而，化療耐藥是癌癥治療取得成功的一個主要障礙。因此迫切需要找到更好的卵巢癌治療方案。

Cullin-RING泛素連接酶（CLRs）是最大的E3連接酶家族，在人類和小鼠中有7個cullin和兩個RING家族成員。NEDD8介導(dǎo)的Neddylation修飾是CRL激活的必要條件。MLN4924是近期通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)的一種NAE抑制劑。MLN4924可有效抑制cullin Neddylation修飾，失活CRL/SCF E3連接酶引起底物累積，因此觸發(fā)一種DNA損傷反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在體內(nèi)外實驗中顯示出顯著的抗癌效應(yīng)。

這些研究結(jié)果確證了CRL泛素連接酶是有希望的癌癥靶點，MLN4924是一種新型的抗癌藥物。事實上，MLN4924已經(jīng)進(jìn)入到一些實體瘤和血液惡性腫瘤的1期臨床試驗中。但目前尚不清楚MLN4942在卵巢癌細(xì)胞中的作用。對于CRL泛素連接酶系統(tǒng)異常及它們的蛋白質(zhì)靶點與上皮性卵巢癌的關(guān)聯(lián)也有待進(jìn)一步確定。

在這篇新文章中，研究人員證實CRL4組件高水平表達(dá)于人類上皮性卵巢癌組織中。MLN4924可以一種時間和劑量依賴性方式誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞DNA損傷、細(xì)胞周期阻滯和凋亡。此外，MLN4924還使得卵巢癌細(xì)胞對其他的化療藥物敏感。除去CRL4組件Roc1/2、Cul4a和DDB1可對卵巢癌細(xì)胞造成與MLN4924治療相似的抑制效應(yīng)，表明抑制CRL4可以增進(jìn)MLN4924在卵巢癌中的化療效應(yīng)。

此外，研究人員還探討了卵巢癌細(xì)胞必需的關(guān)鍵CRL4底物接頭蛋白。他們發(fā)現(xiàn)盡管卵巢癌組織表達(dá)Vprbp/Dcaf1，但減少它并不會顯著影響卵巢癌細(xì)胞生長。而在體內(nèi)外減少Cdt2/Dcaf2則可模擬出MLN4924的藥理學(xué)效應(yīng)，引起它的底物CDT1累積。通過減少Cdt1可部分程度上挽救MLN4924誘導(dǎo)的DNA損傷和凋亡，表明CRL4CDT2抑制和CDT1累積是導(dǎo)致MLN4924在卵巢癌細(xì)胞中遺傳毒性效應(yīng)的關(guān)鍵生物化學(xué)事件。

這些結(jié)果表明，CRL4CDT2是卵巢癌的一個有潛力的藥物靶點，MLN4924有可能是靶向性卵巢癌治療的一種有效抗癌藥物。