來自中科院上海生命科學研究院的研究人員發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄因子Scalloped（Sd）的一個新型結(jié)合蛋白，證實它通過對抗Scalloped-Yorkie活性調(diào)控了Hippo信號，這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在9月3日的《細胞研究》（Cell Research）雜志上。

上海生命科學研究院的張雷（Lei Zhang）研究員和趙允（Yun Zhao）研究員是這篇論文的共同通訊作者。前者的研究方向是發(fā)育過程的組織分化與生長調(diào)控；后者的主要研究方向是細胞內(nèi)信號傳導通路的異常與疾病發(fā)生的分子基礎(chǔ)。

器官大小控制是發(fā)育過程中的關(guān)鍵步驟之一。器官適當大小控制失常會導致腫瘤等疾病發(fā)生。在過去的10年里，Hippo (Hpo)信號通路被確定為是控制器官生長的一條重要信號通路。這一信號通路最先在果蠅中發(fā)現(xiàn)，在哺乳動物中高度保守。絲氨酸/蘇氨酸Ste20-like kinase Hpo和NDR家族激酶Warts (Wts)與兩個支架蛋白Salvador (Sav)和Mob as tumor suppressor (Mats)結(jié)合可誘導一系列的磷酸化事件，被認為是Hpo信號通路的核心。這一激酶級聯(lián)反應導致了轉(zhuǎn)錄輔激活因子Yorkie(Yki, 哺乳動物中的YAP )失活及駐留在細胞質(zhì)中。在Hpo信號缺失時，Yki會易位到細胞核中與Sd等轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，通過調(diào)控Hpo信號通路靶基因diap1、cyclin E和bantam來促進增殖及抑制凋亡。

Sd是果蠅中唯一的TEAD/TEF蛋白家族成員。不同于果蠅，哺乳動物包含4個關(guān)系密切的TEAD/TEF家族成員：TEAD1-TEAD4。它們在發(fā)育過程中廣泛表達，調(diào)控包括心臟、骨骼肌、神經(jīng)嵴、脊索和滋養(yǎng)外胚層等各種組織的發(fā)育。研究人員對Sd-Yki復合物的功能已展開了深入地研究。哺乳動物中TEAD-YAP的結(jié)構(gòu)和功能特征也得以確定。近期的研究揭示，TEAD蛋白在Hpo信號通路調(diào)控下通過與YAP協(xié)同作用參與控制了細胞增殖。有趣的是，果蠅遺傳研究和轉(zhuǎn)基因小鼠藥理學研究均揭示Sd喪失或TEAD抑制對于正常組織穩(wěn)態(tài)和生理影響極小，表明Sd/TEAD是Yki/YAP介導組織過度生長的必要條件，但對于正常組織穩(wěn)態(tài)很大程度上卻是非必要的。

由于YAP與器官過度生長和各種人類癌癥有關(guān)，TEAD的這一有趣的特性有可能為我們提供了一個極好的機遇開發(fā)出對抗YAP癌蛋白的藥理學新策略。然而，到目前為止幾乎還沒有鑒別出任何可直接抑制Sd-Yki/TEAD-YAP復合物活性的組件。

在這篇新文章中，研究人員報告稱發(fā)現(xiàn)了一個新型的Sd結(jié)合蛋白：Sd-Binding-Protein (SdBP)。他們證實SdBP直接通過它的TDU結(jié)構(gòu)域與Sd發(fā)生互作，并通過它的PPXY模體與Yki發(fā)生了互作。他們還揭示SdBP是Sd-Yki轉(zhuǎn)錄復合物的一個抑制子。并且研究人員提供了證據(jù)證實，SdBP與Yki彼此競爭結(jié)合Sd調(diào)控了Sd-Yki復合物的轉(zhuǎn)錄活性，由此維持了組織生長穩(wěn)態(tài)。

這項研究為我們提供了關(guān)于調(diào)控Hpo下游信號的新認識。由于眾所周知YAP在許多癌癥中是一個原癌基因，鑒別出SdBP有可能為未來抑制YAP致瘤功能提供了一個有潛力的治療策略。