來(lái)自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、第二軍醫(yī)大學(xué)和復(fù)旦大學(xué)等處的研究人員發(fā)現(xiàn)，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶Ash1l通過(guò)誘導(dǎo)泛素編輯酶A20，抑制了IL-6生成及炎癥性自身免疫疾病。這一研究在線發(fā)表在9月5日的《免疫》（Immunity）雜志上。

文章的通訊作者是現(xiàn)任職浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院和第二軍醫(yī)大學(xué)的曹雪濤（Xuetao Cao）院士，曹雪濤院士是我國(guó)著名的免疫學(xué)家，主要從事腫瘤免疫治療和分子免疫學(xué)方面的研究，曾在樹(shù)突狀細(xì)胞的免疫學(xué)和腫瘤的免疫與基因治療研究方面獲得重要成果，以通訊作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等國(guó)內(nèi)外知名雜志發(fā)表論文200多篇。

組蛋白是染色體的結(jié)構(gòu)蛋白，它與DNA組成的核小體是染色體的基本結(jié)構(gòu)單元。組蛋白氨基末端伸出核心之外，可以發(fā)生各種各樣的修飾，包括組蛋白末端的乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、ADP核糖基化等等。組蛋白修飾參與異染色質(zhì)形成、基因印記、X染色體失活和轉(zhuǎn)錄調(diào)控等多種生理過(guò)程，在基因表達(dá)調(diào)控及腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。已有一系列研究表明DNA甲基化與自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等的發(fā)病相關(guān)。而組蛋白修飾和DNA甲基化在分子機(jī)制上密切相關(guān)。組蛋白修飾對(duì)于免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)中所起的作用也開(kāi)始成為研究的熱點(diǎn)。

在這篇文章中，研究人員報(bào)告稱證實(shí)H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶Ash1l在Toll樣受體（TLR）觸發(fā)的巨噬細(xì)胞中抑制了IL-6和TNF生成，保護(hù)小鼠免于敗血癥。他們發(fā)現(xiàn)，Ash1l沉默小鼠由于IL-6生成增加更易患自身免疫疾病。Ash1l通過(guò)SET結(jié)構(gòu)域的H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶活性，誘導(dǎo)Tnfaip3啟動(dòng)子H3K4修飾，從而促進(jìn)了A20表達(dá)。Ash1l通過(guò)促進(jìn)A20介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)調(diào)節(jié)分子NEMO和轉(zhuǎn)導(dǎo)分子TRAF6的去泛素化，抑制了NF-κB、MAPK信號(hào)通路和隨后的IL-6生成。

這些結(jié)果表明，Ash1l介導(dǎo)Tnfaip3啟動(dòng)子H3K4甲基化是控制天然IL-6生成，抑制炎癥性自身免疫疾病的必要條件，從而提供了表觀遺傳調(diào)控免疫反應(yīng)和炎癥機(jī)制的新認(rèn)識(shí)。