來自哥本哈根大學(xué)Novo Nordisk基金會蛋白質(zhì)研究中心的研究人員，開發(fā)了一種先進(jìn)的方法來鑒別可影響細(xì)胞DNA損傷修復(fù)能力的一些修飾蛋白。這為利用涉及PARP抑制劑的最新型療法來改善遺傳性乳腺癌和卵巢癌治療帶來了希望。

當(dāng)制藥行業(yè)開發(fā)一些新的藥物，例如癌癥治療時，了解身體對這種藥物的分子反應(yīng)有關(guān)的知識具有重要的意義。

“越是深入地了解許多與疾病和藥物治療相關(guān)的、激活的復(fù)雜的過程，開發(fā)出新型藥物的可能性就越大。我們現(xiàn)在朝著利用PARP抑制劑靶向及治療某些癌癥的目標(biāo)又近了一步。PARP抑制劑是最新型的癌癥治療中利用的一類藥物抑制劑。某些腫瘤類型很大程度上依賴于PARP蛋白進(jìn)行自我修復(fù)，PARP抑制劑專門用于殺傷癌細(xì)胞，”哥本哈根大學(xué)Novo Nordisk基金會蛋白質(zhì)研究中心副教授Michael Lund Nielse說。

研究人員開發(fā)了一種先進(jìn)的方法來識別被ADP核糖基化（一種影響細(xì)胞DNA損傷修復(fù)能力的生物修飾）修飾的蛋白質(zhì)。這些研究結(jié)果發(fā)表在科學(xué)雜志《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）上。

“在婦女中致死性最高的癌癥類型是肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和卵巢癌。PARP抑制劑似乎是一種針對遺傳性乳腺癌和卵巢癌的有效療法，但我們對于治療細(xì)節(jié)卻知之甚少。我們的新分析方法能夠讓我們更多地了解PARP蛋白的生物學(xué)功能，因而可以幫助精確闡明PARP抑制劑治療的作用機制。從長遠(yuǎn)來看，它將使得我們能夠設(shè)計出更好更精確的PARP抑制劑，”哥本哈根大學(xué)Novo Nordisk基金會蛋白質(zhì)研究中心副教授Michael Lund Nielsen說。

DNA修復(fù)對于細(xì)胞健康至關(guān)重要

ADP核糖基化是一種生物化學(xué)蛋白質(zhì)修飾，其控制了包括DNA損傷修復(fù)在內(nèi)的幾個重要的細(xì)胞過程。每天，我們的DNA都會遭受1000-100萬次的損害，因此細(xì)胞能夠修復(fù)它們的DNA至關(guān)重要。健康細(xì)胞能夠修復(fù)這些損傷從而維持健康。而某些癌細(xì)胞沒有ADP核糖基化修飾則不能進(jìn)行自我修復(fù)。PARP抑制劑就利用了這一點來進(jìn)行靶向癌癥治療。人們認(rèn)為通過抑制PARP蛋白執(zhí)行ADP核糖基化修飾，可以阻止癌細(xì)胞自我修復(fù)，導(dǎo)致它們死亡。理論上，PARP抑制劑會損傷健康細(xì)胞以及癌細(xì)胞，但正常細(xì)胞有著不同于癌細(xì)胞的生存機制。因此，PART抑制劑似乎提供了新的更好的癌癥治療方案。

用PARP抑制劑治療

PARP治療是一種新的個體化的癌癥療法。靶向治療就是針對癌細(xì)胞中的內(nèi)在弱點。盡管有許多的公司正在1-3期臨床試驗中對它們進(jìn)行測試，目前還沒有PARP抑制劑上市，PARP抑制劑只能用于實驗用途。

“我們的分析方法使得繪制出PARP抑制劑的活動成為可能，為開發(fā)出副作用較小的、最佳乳腺癌和卵巢癌治療提供了機會。并且還可以檢測PARP抑制是否能夠與化療和/或放療聯(lián)合用于治療其他的癌癥。尤其是，放療會產(chǎn)生許多討厭的副作用，但有一些跡象表明通過組合放療和PARP抑制劑可以獲得最佳治療，因為PARP抑制劑使得癌細(xì)胞對放療更敏感，”Michael Lund Nielsen.說。

利用放射和化學(xué)物質(zhì)，研究人員損傷了細(xì)胞中的DNA。隨后他們分離出了ADP核糖基化修飾的蛋白質(zhì)，利用質(zhì)譜技術(shù)鑒別它們，確定了蛋白質(zhì)的特性以及ADP核糖基化化學(xué)改變發(fā)生的位點。