來(lái)自麻省總醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)并確證了兩個(gè)罕見(jiàn)的基因突變，它們似乎導(dǎo)致了60歲以后發(fā)病的常見(jiàn)阿爾茨海默氏癥(AD)。這兩個(gè)突變均發(fā)現(xiàn)于稱作為ADAM10的基因之中。ADAM10編碼的一種酶參與了淀粉前體前體蛋白（APP）加工，現(xiàn)在它成為了晚發(fā)性AD的第2個(gè)病理驗(yàn)證基因以及第5個(gè)AD基因。研究結(jié)果在線發(fā)表在9月19日的《Neuron》雜志上。

在這篇研究報(bào)告中，來(lái)自麻省總醫(yī)院神經(jīng)退行性疾病研究所(MGH-MIND)的研究人員描述了，兩個(gè)ADAM10基因突變引起AD小鼠模型大腦中的毒性淀粉樣蛋白（Aβ）生成與累積增多的機(jī)制。這些突變還導(dǎo)致了大腦學(xué)習(xí)與記憶區(qū)域——海馬中的新神經(jīng)細(xì)胞生成減少。

論文的資深作者、MGH-MIND遺傳與老齡化部門主任Rudolph Tanzi博士說(shuō)：“這是自上世紀(jì)90年代報(bào)告最初的4個(gè)基因之后，首篇研究論文在動(dòng)物模型中證實(shí)AD的新致病基因突變。我們發(fā)現(xiàn)，這兩種罕見(jiàn)ADAM10突變的許多效應(yīng)都強(qiáng)有力地表明了該酶活性降低可引發(fā)AD，這些研究結(jié)果支持了ADAM10是一種有前景的治療與預(yù)防靶點(diǎn)?！?/SPAN>

當(dāng)分泌酶將APP切割為更小的蛋白時(shí)，生成Aβ的過(guò)程開(kāi)始啟動(dòng)：β-分泌酶首先將APP切割為兩個(gè)片段，隨后γ-分泌酶進(jìn)一步切割其中其中一個(gè)片段，釋放出毒性Aβ片段，便生成了Aβ。α-分泌酶可通過(guò)直接切割APP的Aβ區(qū)域來(lái)加工APP。ADAM10就是一種α-分泌酶。α-分泌酶切割生成的并非是毒性Aβ片段，而是能夠保護(hù)并刺激大腦中神經(jīng)元生成的一種蛋白質(zhì)片段。

在早前的一項(xiàng)研究中，Tanzi研究小組報(bào)告稱在7個(gè)遲發(fā)性AD家庭中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)ADAM10突變其中任何一個(gè)均提高了AD風(fēng)險(xiǎn)。由于人們已知道ADAM10對(duì)于α-分泌酶加工APP至關(guān)重要，并在早期大腦發(fā)育中起作用，研究人員開(kāi)始著手調(diào)查突變有可能導(dǎo)致AD神經(jīng)退行性變特征模式的機(jī)制。

通過(guò)利用幾種轉(zhuǎn)基因小鼠，其中包括表達(dá)一種ADAM10突變以及一種導(dǎo)致AD樣病狀的APP突變的轉(zhuǎn)基因小鼠來(lái)開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，研究人員揭示了以下的研究發(fā)現(xiàn)：

•AD相關(guān)的ADAM10突變使得動(dòng)物大腦神經(jīng)元減少釋放α-分泌酶加工APP生成的有益蛋白。

•突變引起ADAM10活性下降，導(dǎo)致了Aβ生成及其累積斑塊增多，并產(chǎn)生了其他的一些AD相關(guān)神經(jīng)退行性變征象。

•ADAM10活性下降還損害了海馬中的新神經(jīng)元生成。海馬是最易受到AD神經(jīng)退行性變影響的大腦區(qū)域。

•AD相關(guān)突變是通過(guò)損害ADAM10正確折疊，干擾它的正常功能而導(dǎo)致這些效應(yīng)的。

論文的主要作者、MGH-MIND遺傳和老齡化研究部Jaehong Suh博士說(shuō)：“我們當(dāng)前的研究表明，這些AD相關(guān)突變通過(guò)降低ADAM10活性向大腦進(jìn)行了連環(huán)出擊：一是神經(jīng)保護(hù)性的α-分泌酶切割產(chǎn)物減少，二是促進(jìn)了神經(jīng)毒性Aβ蛋白累積。因此，我們認(rèn)為提高ADAM10活性或許可以幫助減少促進(jìn)β-分泌酶加工APP的毒性遺傳和環(huán)境AD風(fēng)險(xiǎn)因子。我們計(jì)劃開(kāi)發(fā)出最佳的方法提高大腦中的ADAM10活性，并進(jìn)一步探討ADAM10酶的分子結(jié)構(gòu)和調(diào)控機(jī)制。”