大約一半的癌癥患者具有p53基因突變，使得即便是在化療嚴(yán)重?fù)p傷它們的DNA之后，腫瘤仍能夠生存并繼續(xù)生長。

來自麻省理工學(xué)院生物學(xué)家們的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，通過阻斷另一個(gè)叫做MK2的基因可使得p53突變腫瘤細(xì)胞對化療更加敏感。在一項(xiàng)小鼠研究中，缺失p53和MK2的腫瘤當(dāng)給予順鉑藥物治療時(shí)顯著縮小，而具有功能性MK2的腫瘤則在治療后繼續(xù)生長。這項(xiàng)研究發(fā)表在11月14日的《Cell Reports》雜志上。

論文的資深作者、麻省理工學(xué)院綜合癌癥研究所成員Michael Yaffe教授說，這些研究結(jié)果表明給予患者一種DNA損傷藥物組合MK2抑制劑有可能非常的有效。

幾種MK2抑制藥現(xiàn)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，用于治療關(guān)節(jié)炎和大腸炎等炎癥性疾病，但這些藥物從未作為有可能的癌癥治療進(jìn)行測試。

Yaffe說：“我們的研究實(shí)際告訴我們，這些藥物有可能聯(lián)合化療，獲得全新的第二生命。我們非常希望它將能夠進(jìn)入到癌癥臨床試驗(yàn)。”

殺死腫瘤

P53是一種可控制細(xì)胞分裂的抑癌蛋白。在細(xì)胞分裂開始前，p53檢測細(xì)胞的DNA并在必要情況下啟動修復(fù)。如果DNA損傷太過廣泛，p53則會迫使細(xì)胞經(jīng)受程序性細(xì)胞死亡。缺失p53的腫瘤可以避免這一命運(yùn)。

“通常p53是細(xì)胞死亡的主要驅(qū)動力，如果細(xì)胞喪失這一信號通路，它們會對引起細(xì)胞死亡的不同治療產(chǎn)生抵抗，”論文的主要作者、Koch研究所博士后Sandra Morandell說。

幾年前，Yaffe實(shí)驗(yàn)室的研究人員發(fā)現(xiàn)，在p53突變癌細(xì)胞中MK2基因幫助拮抗了化療的效應(yīng)。當(dāng)癌細(xì)胞遭受DNA損傷時(shí)，MK2踩下細(xì)胞分裂周期的剎車，給予細(xì)胞時(shí)間在分裂前修復(fù)這一損傷。

“我們的數(shù)據(jù)表明，如果你阻斷MK2信號通路，腫瘤細(xì)胞就不能識別出它們具有DNA損傷，在這種情況下它們將繼續(xù)嘗試進(jìn)行細(xì)胞分裂，最終自殺，”Yaffe說。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員想看看在活體動物的腫瘤以及培養(yǎng)皿培育的細(xì)胞中，是否同樣是這種情況。為此，他們利用了一種遺傳編程形成非小細(xì)胞肺癌的小鼠品系。研究人員進(jìn)一步改造小鼠使得他們能夠可逆性地開啟或關(guān)閉MK2，從而在同一動物中研究了具有或喪失MK2的腫瘤。

采用這種新方法，他們第一次在同一小鼠中比較了不同類型的腫瘤，除了MK2表達(dá)小鼠中所有的遺傳因素均完全相同。

利用這些小鼠研究人員發(fā)現(xiàn)，治療前缺失MK2和p53的腫瘤生長速度快于具有MK2的腫瘤。這表明單獨(dú)使用MK2抑制劑治療腫瘤實(shí)際上弊大于利，有可能通過拉開細(xì)胞周期的剎車而提高了腫瘤生長率。

然而，當(dāng)用順鉑治療這些腫瘤時(shí)，缺失MK2的腫瘤顯著縮小，而那些具有MK2的腫瘤繼續(xù)生長。

一個(gè)不明顯的組合

順鉑與MK2抑制劑這一潛在組合不同于其他獲得FDA批準(zhǔn)的化療組合，后者是由各自顯示出益處的數(shù)對藥物組成?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)了一種你永遠(yuǎn)無法在其他方面獲得的組合，是一種不明顯的組合。”

雖然這項(xiàng)研究側(cè)重于非小細(xì)胞肺癌，研究人員在實(shí)驗(yàn)室培育骨癌、宮頸癌和卵巢癌細(xì)胞中獲得了相似的結(jié)果。他們現(xiàn)正研究結(jié)腸癌和卵巢癌動物模型。