科學家在研究脆性X綜合癥的過程中，發(fā)現(xiàn)了一種基因沉默的全新機制，文章于二月二十七日發(fā)表在Science雜志上。研究顯示，阻斷這一沉默機制的藥物可以防止脆性X綜合癥的發(fā)生。

脆性X綜合癥是遺傳性智力障礙和孤獨癥最常見的原因，這種疾病在男孩中的發(fā)病率更高。二十多年以來人們一直知道，脆性X綜合癥的致病突變是特定DNA片段的過度重復。但他們并不清楚這些重復片段的致病機制。

Weill Cornell醫(yī)學院的Dr. Samie Jaffrey教授領(lǐng)導研究團隊，對捐獻的脆性X綜合癥陽性胚胎進行研究。他們發(fā)現(xiàn)，在胎兒發(fā)育的早期，信使RNA粘附到了脆性X基因的DNA上。這樣的結(jié)合關(guān)閉了基因，使其失去活性無法生成蛋白，而這一蛋白對于大腦細胞間的信號傳遞至關(guān)重要。

“發(fā)現(xiàn)這一全新的致病機制，令我們感到非常興奮。”文章的資深作者，Weill Cornell醫(yī)學院的Dr. Samie Jaffrey教授說。

上述故障發(fā)生得非常突然，在妊娠初期，脆性X綜合癥基因生成的信使RNA粘在其DNA互補鏈上形成了RNA-DNA雙鏈。這種結(jié)構(gòu)關(guān)閉了脆性X綜合癥基因的蛋白合成，導致細胞缺乏這種至關(guān)重要的蛋白。這種基因失活將會持續(xù)患者終生。

研究指出，正常脆性X綜合癥基因中的CGG重復少于200。如果CGG重復超過 200，mRNA就會粘附上來并引發(fā)疾病。“這是重復序列的一種特性，超過200個重復時就會發(fā)生RNA-DNA的這種相互作用，”Dr. Jaffrey說。

隨后，研究人員開始探尋CGG重復的具體致病機制。“傳統(tǒng)的研究途徑無法解決這一問題，”他說。“引入小鼠和細胞的人類脆性X綜合癥基因根本不會關(guān)閉，無論基因中含有多少CGG重復。”

于是，科學家們從捐獻的脆性X綜合癥陽性胚胎入手，建立了用于研究的干細胞系。“這些干細胞對于研究的成功非常重要，它們幫助我們對胚胎發(fā)育階段的脆性X基因進行了模擬，”文章的第一作者Dr. Dilek Colak說。

研究人員誘導這些干細胞生成大腦神經(jīng)元，在大約50天的時候，這些細胞的分化情況與11周胚胎的大腦發(fā)育相同，而這正是脆性X綜合癥基因關(guān)閉的時候。

研究人員還開發(fā)了能夠在50天左右結(jié)合脆性X基因mRNA的藥物。他們驚喜地發(fā)現(xiàn)，藥物處理后的脆性X基因沒有停止正常蛋白的生產(chǎn)。這無疑為人們提供了一個預防或治療脆性X綜合癥的治療策略。“如果發(fā)現(xiàn)胎兒攜帶能引起脆性X綜合癥的遺傳突變，就可以在妊娠期用藥物進行治療。這樣也許能夠延緩甚至防止脆性X基因的沉默。”他說。

現(xiàn)在，研究人員正在其他三核苷酸重復引起的疾病中尋找類似的RNA-DNA雙鏈，包括亨廷頓舞蹈病（一種退行性大腦疾?。?、強直性肌營養(yǎng)不良1和2 （一種多系統(tǒng)進程性疾?。?、Friedreich共濟失調(diào)（一種進程性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?/span>Jacobsen綜合癥（一種智力障礙）、家族性ALS（一種運動神經(jīng)元疾?。┑鹊取?/span>

“這種RNA指導基因沉默的全新機制可能涉及了許多其他疾病，”Dr. Jaffrey說。“我們希望能夠幫助人們找到可以進行干涉的藥物。”