西班牙巴塞羅納生物醫(yī)學研究所（IRB）的Heterogenic and Multigenic Diseases 實驗室主任Manuel Palacín，是世界上研究HATs（heteromeric amino acid transporters，雜聚體氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白）的專家之一。

在人類中，有八個HAT分子。這些分子與以下疾病相關(guān)：稱為氨基酸尿（aminoacidurias）的罕見疾病，例如lysinuric蛋白不耐受癥和胱氨酸尿癥（cystinuria）；卡波濟肉瘤病毒（Kaposi sarcoma virus）引起的感染發(fā)展；不同類型的癌癥；可卡因使用的復(fù)發(fā)。HATs，顧名思義就是氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白，它們在細胞膜中發(fā)揮作用。HAT因為其性質(zhì)，非常難以結(jié)晶，所以在原子水平上還沒有這些分子的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。然而，這些信息對合理的藥物設(shè)計是非常必要的。

在最近的《PNAS》雜志上發(fā)表的一項研究，首次揭示了其中一個HAT蛋白的結(jié)構(gòu)。通過IPB的生化學家、瑞士伯爾尼大學的電子顯微鏡專家和Joint IRB-BSC Programme的計算生物學家之間的聯(lián)手合作，所獲得的這項突破性成果，為進一步研究其他七個HAT蛋白的功能及解開它們的結(jié)構(gòu)鋪平了道路。此外，本研究也為通過藥物抑制它們提供了第一份足夠詳細的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。

HATs和人類疾病

HAT蛋白由兩個亞基構(gòu)成，一個輕鏈亞基用來運送氨基酸，一個重鏈亞基可讓復(fù)合物移動到細胞膜上，賦予其穩(wěn)定性。在人類中，六個轉(zhuǎn)運蛋白構(gòu)成一個攜帶4F2hc的復(fù)合體，而兩個轉(zhuǎn)運蛋白構(gòu)成的復(fù)合體攜帶rBAT，因此總計有八個HAT。Palacín 解釋說：“它們是插入細胞膜中的微型機器，在不斷地運動，吞噬細胞外空隙的氨基酸，將它們釋放到細胞質(zhì)中，或者相反。我們已經(jīng)知道復(fù)合物一部分的結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)在，我們第一次在低分辨率上觀察到整個復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。”

這項研究描述了4F2hc/LAT2復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，共同第一作者包括IRB的博士后Albert Rosell和博士研究生Elena Álvarez-Marimon。Rosell解釋說：“我們之所以選擇這個復(fù)合物，是因為在人類HATs中，它表現(xiàn)出最高的穩(wěn)定性，這給我們一個更好的機會來解開它的結(jié)構(gòu)。”他指出，下一步工作是轉(zhuǎn)移到原子級分辨率，這個水平上的分辨率，可有助于研究這個“機器”如何工作的細節(jié)，獲得更多關(guān)于精確藥物靶標的知識。

只有一些HATs與疾病有關(guān)。4F2hc/LAT1和4F2hc/xCT復(fù)合物在很多種腫瘤中過度表達。Manuel Palacín稱：“我們對這些復(fù)合物有更好和更詳細的了解，因此我們可為癌癥治療提供新的選擇。”該實驗室還重點研究氨基酸尿。4F2hc/y+LAT1復(fù)合物的突變，能夠?qū)е?/span>lysinuric蛋白的不耐受性，這是一種罕見的疾病，已報道了200起病例。最終，rBAT/b(0,+)AT復(fù)合體突變可導(dǎo)致胱氨酸尿癥，這種疾病的發(fā)病率，估計每7000個新生兒中就有1例。

Manuel Palacín進行的HATs基礎(chǔ)研究，力圖發(fā)現(xiàn)新的治療靶標，并改善所有涉及HATs疾病的診斷工具，特別集中在氨基酸尿。