當(dāng)癌細(xì)胞生長(zhǎng)并擴(kuò)散至全身時(shí)它們經(jīng)歷了廣泛的遺傳變異。一些“驅(qū)動(dòng)”突變幫助刺激了細(xì)胞生長(zhǎng)失控，而另一些“乘客”突變則只是搭乘了一下順風(fēng)車。

麻省理工學(xué)院Koch綜合癌癥研究所的生物學(xué)家以及來自Broad研究所的遺傳學(xué)家們，現(xiàn)在對(duì)重編程形成癌癥的小鼠體內(nèi)的這些變化進(jìn)行了迄今為止最全面的分析。該研究小組發(fā)現(xiàn)了出現(xiàn)在肺癌形成特定階段的一些突變和其他遺傳混亂；研究人員還鑒別出了脫離擴(kuò)散至其他器官的腫瘤細(xì)胞。

這些發(fā)表在3月13日《細(xì)胞》（Cell）雜志上的研究結(jié)果，指出了一些針對(duì)侵襲性癌癥類型：小細(xì)胞肺癌的潛在藥物靶點(diǎn)。小細(xì)胞肺癌是一種高度致命的肺癌，目前只有極少的靶向藥物。這種癌癥與吸煙有關(guān)聯(lián)，通常都是采用具有嚴(yán)重副作用的化療藥物進(jìn)行治療。

“現(xiàn)在，在針對(duì)腫瘤中特異突變或遺傳變異的療法方面小細(xì)胞肺癌確實(shí)滯后，因?yàn)槲覀儗?duì)于這些癌癥中的驅(qū)動(dòng)突變所知甚少，”論文的主要作者之一、麻省理工學(xué)院Koch綜合癌癥研究所博士后David McFadden說。

其他的主要論文作者還包括Koch研究所博士后Thales Papagiannakopoulos、Broad研究所研究人員Amaro Taylor-Weiner、Chip Stewart和Scott Carter。Koch研究所所長(zhǎng)、生物學(xué)教授Tyler Jacks，以及麻省總醫(yī)院生物信息學(xué)項(xiàng)目主任、Broad研究所癌癥基因組計(jì)算分析主任Gad Getz是這篇論文的共同資深作者。

追蹤腫瘤進(jìn)展

研究小組針對(duì)缺失兩個(gè)重要抑癌基因p53和Rb的小鼠品系展開了研究。這些小鼠形成了小細(xì)胞肺癌，但科學(xué)家們不知道這些癌癥是如何進(jìn)展的，隨后的哪些遺傳變異驅(qū)動(dòng)了腫瘤生長(zhǎng)。

在人類小細(xì)胞肺癌研究中很難鑒別出這些驅(qū)動(dòng)突變，因?yàn)橄銦煙熿F中強(qiáng)有力的致癌物質(zhì)會(huì)生成許多的突變，其中大多數(shù)并不影響腫瘤生長(zhǎng)。在這一疾病小鼠模型中，由于小鼠沒有暴露于香煙煙霧中只有較少的突變出現(xiàn)，這使得鑒別出關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)因子變得更為容易。

缺失人類小細(xì)胞肺癌中最常見的兩大腫瘤抑制基因因p53和Rb的小鼠，高度模擬人類小細(xì)胞肺癌的進(jìn)程形成了肺腫瘤。這些腫瘤具有高度轉(zhuǎn)移性，往往擴(kuò)散至肺臟附近的淋巴結(jié)處，然后到達(dá)肝臟。研究人員分離出了來自這些腫瘤的DNA，分析了發(fā)生的遺傳改變，包括一些遺傳突變以及基因或染色體拷貝數(shù)變異。

首先，研究人員將癌癥形成早晚期出現(xiàn)的遺傳變異進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)在早期，腫瘤累積了Mycl1基因的許多額外拷貝，Mycl1是一種已知的癌基因，幫助細(xì)胞忽視終止生長(zhǎng)的信號(hào)。McFadden說，由于Mycl1這么早就發(fā)生了突變，其存在于幾乎所有的腫瘤細(xì)胞中，使得它成為了一個(gè)極好的藥物靶點(diǎn)。目前沒有專門針對(duì)Mycl1的癌癥療法，但科學(xué)家們現(xiàn)正在致力于研發(fā)一些靶向密切相關(guān)癌基因MYC的藥物。

在隨后的腫瘤進(jìn)程中，小鼠癌細(xì)胞喪失了Pten基因，過去發(fā)現(xiàn)在20%的小細(xì)胞肺癌患者中存在Pten突變。在正常細(xì)胞中，Pten調(diào)控了重要的PI3K信號(hào)通路，影響了細(xì)胞生長(zhǎng)和生存的許多方面。當(dāng)Pten丟失時(shí)，這一信號(hào)通路變得過度活躍，使得腫瘤細(xì)胞能夠非?？焖俚厣L(zhǎng)。

一些靶向PI3K信號(hào)通路的藥物現(xiàn)已進(jìn)入人類患者早期臨床測(cè)試階段

回溯癌轉(zhuǎn)移

研究人員還將來自原發(fā)肺腫瘤以及隨后出現(xiàn)在其他部位腫瘤的細(xì)胞進(jìn)行了比較。這使得他們能夠回溯腫瘤細(xì)胞的路徑，確定哪些肺腫瘤是轉(zhuǎn)移灶的源頭。他們發(fā)現(xiàn)，盡管來自肺腫瘤的多種細(xì)胞亞群可遷移到淋巴結(jié)，通常只有來自淋巴結(jié)的一種細(xì)胞亞群擴(kuò)散至肝臟。

“我們的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了新興的觀點(diǎn)：轉(zhuǎn)移擴(kuò)散相當(dāng)?shù)膹?fù)雜，有可能是單個(gè)癌癥內(nèi)部的不同細(xì)胞群四處移動(dòng)到了不同的位點(diǎn)，這有可能使得治療復(fù)雜化，”McFadden說。

研究人員現(xiàn)在希望能夠開展進(jìn)一步的遺傳分析，確定哪些突變使得某些細(xì)胞更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。他們還計(jì)劃嘗試用一些化療藥物來治療小細(xì)胞肺癌，觀察當(dāng)癌細(xì)胞變得耐藥之時(shí)所發(fā)生的遺傳改變。