在一項(xiàng)尋找新藥的研究中，美國Scripps研究所（TSRI）佛羅里達(dá)所區(qū)的科學(xué)家們開發(fā)出一種突破性方法，能夠從基因組序列中設(shè)計新的候選藥物。作為原理驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)了一種高效的化合物，能夠?qū)е掳┘?xì)胞攻擊自己而死。

TSRI的副教授Matthew Disney博士指導(dǎo)了這項(xiàng)研究，他說：“這是第一次，從僅僅一段RNA序列中，合理設(shè)計出治療性小分子。我們的研究表明，這種方法前所未有，可明確地靶定致癌RNA。”

這種新方法被稱為Inforna，發(fā)表在最近的《Nature Chemical Biology》雜志上。本文的第一作者、Disney實(shí)驗(yàn)室的研究生Sai Pradeep Velagapudi說：“利用我們的研究計劃，我們可以發(fā)現(xiàn)具有高特異性的化合物。在將來，我們希望我們可以為其它癌癥或任何病理RNA，設(shè)計候選藥物。”

尋求新方法

在他們的研究計劃中，Disney及其研究小組一直都在尋求可行的方法，以了解藥物和RNA折疊之間的結(jié)合。尤其是，該實(shí)驗(yàn)室對操縱microRNAs非常感興趣。

microRNAs，在上世紀(jì)90年代才被發(fā)現(xiàn)，是在幾乎所有動物和植物細(xì)胞中運(yùn)轉(zhuǎn)的短分子。通常，每個microRNA其功能就像一個或多個基因的“變光開關(guān)”；它結(jié)合到這些基因的轉(zhuǎn)錄本上，有效地防止它們被翻譯成蛋白質(zhì)。通過這種方式，microRNA可以調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過程。

有些microRNA與疾病相關(guān)，例如，MiR-96 microRNA被認(rèn)為通過阻止稱為細(xì)胞凋亡或程序性死亡的過程（該過程可以清除體內(nèi)開始生長失控的細(xì)胞），能夠促進(jìn)癌癥的發(fā)展。推薦閱讀：PNAS：自身免疫性疾病的新靶標(biāo)microRNA-155。

作為Disney實(shí)驗(yàn)室長期研究計劃的一部分，他們開發(fā)出的計算方法，能夠從這些基因組序列和所有細(xì)胞的RNAs中挖掘信息，以發(fā)現(xiàn)能夠靶定這些疾病相關(guān)RNAs的藥物，而保留其他未受影響的RNAs。

美國國立衛(wèi)生研究院國家綜合醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的Peter Preusch博士說：“近年來，我們已經(jīng)看到關(guān)于RNA在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中很多角色的信息爆炸。這項(xiàng)新工作是Disney博士首創(chuàng)使用小分子操縱致病RNAs的另一個例子，這些致病RNA已經(jīng)被開發(fā)為潛在的藥物靶點(diǎn)。”

“前所未有”的發(fā)現(xiàn)

在這項(xiàng)新研究中，Disney和同事們描述了他們的計算技術(shù)，這種方法通過從成千上萬的細(xì)胞RNA序列中，挖掘藥物-RNA序列（“motif”）相互作用的數(shù)據(jù)庫，來確定最佳的藥物靶點(diǎn)。

該研究小組利用Inforna，發(fā)現(xiàn)了能夠靶定microRNA-96的化合物，以及另外幾種化合物——靶定將近二十幾個其它疾病相關(guān)的microRNA。

研究人員表明，能夠抑制microRNA-96的候選藥物，可以抑制癌細(xì)胞的生長。重要的是，他們還指出，沒有microRNA-96運(yùn)行的細(xì)胞，并不受藥物的影響。

Disney表示：“這闡明了一種空前的化合物選擇性。相反地，典型的癌癥藥物作用靶點(diǎn)細(xì)胞是不加選擇的，通?？蓪?dǎo)致病人難以忍受的藥物副作用。”

Disney補(bǔ)充道，新的候選藥物很容易生產(chǎn)并具有細(xì)胞滲透性，與當(dāng)前使用的最新水平的RNA靶定方法（使用寡核苷酸）相比，能夠更特異地靶定microRNA-96。“這是前所未有的，為將來的發(fā)展帶來了極大的希望。”