數(shù)年來，一類被稱作為雙胍類的抗糖尿病藥物證實與某些抗癌特性有關(guān)聯(lián)。一些回顧性研究表明，廣泛應(yīng)用的糖尿病藥物二甲雙胍可以使某些癌癥患者受益。盡管存在這一有趣的關(guān)聯(lián)，人們一直以來卻并不清楚二甲雙胍是如何發(fā)揮它的抗癌效應(yīng)的，更重要的是它會在哪些患者中發(fā)揮這一效應(yīng)。

現(xiàn)在，來自Whitehead研究所的科學(xué)家們開始解開這一謎團(tuán)，確定了一條使得癌細(xì)胞能夠在低葡萄糖環(huán)境中存活的重要線粒體信號通路。通過尋找這一信號通路發(fā)生缺陷或是葡萄糖利用受損的癌細(xì)胞，科學(xué)家們可以預(yù)測哪些腫瘤將會對已知抑制這一線粒體信號通路的抗糖尿病藥物敏感。這項研究工作在線發(fā)表在本周的《自然》（Nature）雜志上。

為了研究癌細(xì)胞在癌性腫瘤低葡萄糖環(huán)境中生存的機(jī)制，Whitehead研究所成員David Sabatini實驗室的博士后研究人員Kıvanç Birsoy和Richard Possemato，開發(fā)了一種環(huán)繞細(xì)胞不斷循環(huán)低營養(yǎng)物培養(yǎng)基的系統(tǒng)。在這一系統(tǒng)內(nèi)測試的30%的癌細(xì)胞系幾乎都不受葡萄糖缺乏的影響（延伸閱讀：華中科技大學(xué)Nature子刊解析癌癥代謝機(jī)制 ）。少數(shù)細(xì)胞系旺盛生長及快速增殖，而另一些則竭力掙扎。這些細(xì)胞系對于葡萄糖缺乏產(chǎn)生這樣不同的反應(yīng)令人費(fèi)解。

Possemato說：“沒有人真正了解癌細(xì)胞為什么會有這些反應(yīng)，它們對于腫瘤形成是否重要。我們發(fā)現(xiàn)的這些改變作為對低葡萄糖做出這種響應(yīng)的基礎(chǔ)，它們的癌癥相關(guān)性仍需要進(jìn)一步地展開研究。”

Birsoy和Possemato想知道，是否能夠利用某些癌細(xì)胞對于低葡萄糖環(huán)境敏感來攻擊腫瘤。他們在極度困窘的細(xì)胞中篩查了受到抑制時提高或進(jìn)一步阻礙細(xì)胞生存率的基因。篩查標(biāo)記出了一些與葡萄糖運(yùn)輸和線粒體中氧化磷酸化代謝信號通路相關(guān)的基因。細(xì)胞的發(fā)電所——線粒體是一種帶有自身DNA的膜結(jié)合細(xì)胞器，其中包含有控制氧化磷酸化的基因。

Birsoy和Possemato推測，這些基因發(fā)生突變的癌細(xì)胞在正常條件下使得它們的線粒體超負(fù)荷。當(dāng)置于嚴(yán)苛的低葡萄糖環(huán)境時，線粒體竭盡全力，細(xì)胞受損。如果情況確是如此，這一假設(shè)表明已知作為氧化磷酸化抑制劑的雙胍類，有可能通過將線粒體推至極限，進(jìn)一步損害線粒體功能，損傷了癌細(xì)胞。

他們首先在體外對13種葡萄糖利用缺陷及線粒體DNA突變的細(xì)胞系進(jìn)行了假設(shè)測試。相比于對照細(xì)胞，這些對低葡萄糖敏感5-20倍的細(xì)胞對于苯乙雙胍（一種比二甲雙胍更有效的雙胍類藥物）更為敏感。Birsoy和Possemato隨后在移植低葡萄糖敏感癌細(xì)胞衍生腫瘤的小鼠中檢測了苯乙雙胍的效應(yīng)。這一藥物抑制了腫瘤生長。

Birsoy 說：“這些結(jié)果表明，可以利用線粒體DNA突變和葡萄糖輸入缺陷作為雙胍類敏感性的生物標(biāo)記物，確定一名癌癥患者是否有可能從這些藥物中獲益。這是第一次有人證實，包括二甲雙胍和苯乙雙胍在內(nèi)的這類藥物通過影響線粒體對癌細(xì)胞發(fā)揮直接細(xì)胞毒性效應(yīng)。”

為了證實他們提出的生物標(biāo)記物的精確度，Birsoy和Possemato希望能夠?qū)σ酝囊恍┡R床實驗進(jìn)行分析看看帶有這些生物標(biāo)記物的癌癥患者相比于沒有這些生物標(biāo)記物的患者接受二甲雙胍治療是否會生存得更好。