肥胖有可能不僅寫在基因之中，也寫在基因之上。迄今為止最大型的一項(xiàng)探討人類表觀基因組（epigenome）的研究發(fā)現(xiàn)，某些表觀遺傳標(biāo)記與身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）相關(guān)。

在上個(gè)月的《柳葉刀》（The Lancet）雜志上，科學(xué)家們報(bào)告稱在2500多人的血液和脂肪細(xì)胞發(fā)現(xiàn)與新陳代謝相關(guān)的一個(gè)基因發(fā)生了化學(xué)改變。這項(xiàng)由英國萊斯特大學(xué)Nilesh Samani領(lǐng)導(dǎo)的研究工作，是旨在通過全表觀基因組關(guān)聯(lián)研究（epigenome-wide association studies，EWAS）探討疾病這一新興研究的一個(gè)組成部分。由于許多的表觀遺傳變化都受到環(huán)境的影響，該領(lǐng)域的研究人員希望這些研究將揭示出難以捉摸的一些疾病的機(jī)制。然而，許多的科學(xué)家也對此持懷疑態(tài)度。

EWAS是從全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）那里獲得的啟迪，后者是通過比較患者和健康人之間的遺傳變異從而鑒別出與疾病相關(guān)的變異。EWAS是針對表觀基因組開展同樣的工作。其是通過檢測整個(gè)基因組成千上萬特異DNA核苷酸上甲基的分布差異，來鑒別出疾病中常見或是與性狀變異相關(guān)的排列。

甲基化往往會(huì)抑制基因的活性。它在發(fā)育過程中起重要的作用，通過編排基因表達(dá)幫助引導(dǎo)胚胎干細(xì)胞分化為特化組織。但它也會(huì)響應(yīng)環(huán)境變化而發(fā)生，這些基因修飾有可能能夠遺傳。它們還可以促成如癌癥和2型糖尿病等疾病。

由于人的一生中都可以發(fā)生表觀遺傳改變，它們或許可以提供一些遺傳學(xué)無法解釋的疾病生物學(xué)線索。許多通過GWAS鑒別出來的與疾病相關(guān)的常見遺傳變異都無法完全解釋：為何有的人會(huì)形成一種疾病，而其他的人卻不會(huì)。約翰霍普金斯大學(xué)表觀遺傳學(xué)中心主任Andy Feinberg說“原來我們被告知常見遺傳變異可以解釋常見疾病，結(jié)果表明很多的并非如此。環(huán)境非常的重要，在生物學(xué)中我們幾乎沒有關(guān)注它。”

許多科學(xué)家們認(rèn)為，出現(xiàn)不到十年的EWAS領(lǐng)域還沒有證實(shí)它能夠生成真實(shí)的見解。“EWAS的問題在于，相比于GWAS有太多因素可混淆結(jié)果，”艾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院表觀遺傳學(xué)家John Greally說。例如，相同組織中的細(xì)胞之間表觀遺傳改變有顯著的差異，可能很難確定一種變異是疾病的原因還是結(jié)果。

細(xì)胞間的差異或許是這一領(lǐng)域最大的棘手難題。大多數(shù)的EWAS都是通過血細(xì)胞完成，因?yàn)檠罕容^容易采集。但血液是由有著不同表觀遺傳譜的許多細(xì)胞類型所組成。發(fā)表在今年二月《R. A. Genome Biol》雜志上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，原來認(rèn)為由衰老導(dǎo)致的表觀遺傳標(biāo)記實(shí)際上反映了隨著年齡增長血細(xì)胞類型的比例變化。

“我們必須區(qū)分兩名個(gè)體之間多少的差異是由于DNA甲基化模式或是細(xì)胞成分的差異所導(dǎo)致，”Brigham婦女醫(yī)院表觀遺傳流行病學(xué)家Karin Michels說。編寫多種組織的表觀基因組目錄這樣的研究工作（例如人類表觀基因組計(jì)劃）應(yīng)該會(huì)有助于區(qū)別。

盡管一些研究人員認(rèn)為，某些血細(xì)胞中的表觀遺傳改變是觀察其他組織變化的一個(gè)窗口，BMI研究發(fā)現(xiàn)血液和脂肪中有相似的改變，也有一些人不同意這一觀點(diǎn)。

倫敦大學(xué)學(xué)院醫(yī)學(xué)基因組學(xué)家Stephan Beck認(rèn)為，表觀遺傳流行病學(xué)處于8年前基因組流行病學(xué)的同一階段，當(dāng)時(shí)大多數(shù)的都是小型研究，很少發(fā)現(xiàn)任何一種疾病的相同遺傳變異。這種情況在2007年發(fā)生了變化，當(dāng)時(shí)威康信托基金會(huì)病例控制協(xié)會(huì)鑒別出了與常見病相關(guān)的一些遺傳變異，為GWAS設(shè)立了標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)了大量患者以及重現(xiàn)性的重要性。

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Beck看到了一些跡象表明EWAS正朝著同一方向前進(jìn)。例如，在過去的數(shù)年里一些研究再現(xiàn)了一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)：在成年吸煙者和他們新生兒的血細(xì)胞中AHRR基因發(fā)生了表觀遺傳改變。一些表觀基因組研究現(xiàn)在會(huì)在獨(dú)立的組群中驗(yàn)證他們在一組患者中獲得的研究發(fā)現(xiàn)。

開展這樣的研究獲得的回報(bào)有可能是促成一些新的療法以及對于疾病的認(rèn)識。Michels說：“表觀基因組是一個(gè)挑戰(zhàn)。但我認(rèn)為我們不能夠忽視它。”