在化療或放療的壓力下，一些癌細(xì)胞會通過吞食自身的一部分來逃避死亡，使得它們能夠在睡眠中度過治療，隨后醒來形成更強(qiáng)硬、耐藥的疾病。干擾一種促癌蛋白及它的受體可以將這一耐藥機(jī)制轉(zhuǎn)變?yōu)橹旅摹⑹Э匦宰晕也鸾?。來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員將這一研究發(fā)現(xiàn)報告在《Cell Reports》雜志上。

 

論文資深作者、婦科腫瘤和生殖醫(yī)學(xué)教授Anil Sood說：“催乳素是包括卵巢癌在內(nèi)的許多癌癥類型的一種有力的生長因子。但我們阻斷催乳素信號時，會引發(fā)一連串的下游事件導(dǎo)致自噬性細(xì)胞死亡。”

 

Sood說，自噬是一種對抗?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)缺乏以及其他應(yīng)激源的天然細(xì)胞防御。它還可回收利用受損的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)滿足細(xì)胞的新用途。自噬將細(xì)胞置于一種不活躍的、安靜的休眠狀態(tài)下，使它得以恢復(fù)。對于癌細(xì)胞而言，這是它們在治療中生存下來的一種方式。

 

研究的第一作者、婦科腫瘤學(xué)講師溫云飛（Yunfei Wen，音譯）說：“我們的研究結(jié)果為阻斷催乳素和受體，利用持續(xù)的自噬作為癌癥治療替代策略提供了臨床原理。”

 

卵巢癌小鼠腫瘤重量急劇減少

 

以往證實(shí)催乳素（PRL）是一種與卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和其他癌癥形成與發(fā)展相關(guān)的激素。當(dāng)PRL結(jié)合到它的細(xì)胞膜受體PRLR上時，促癌細(xì)胞信號通路隨之激活。Sood說，對于這一基本過程缺乏了解使得這一信號通路難于成為癌癥治療的靶點(diǎn)。

 

基于這一認(rèn)知，研究人員將臨床前癌癥研究的通常順序顛倒過來，以小鼠實(shí)驗(yàn)作為起始，再逆向開展了細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。

 

一種叫做G129R的正常催乳素輕微變異體可干擾催乳素及其受體之間的聯(lián)系。Sood和同事們用G129R治療了具有兩種不同人類卵巢癌，均表達(dá)催乳素受體的小鼠。

 

在G129R治療28天后，兩種小鼠的腫瘤重量下降了50%。加上常用于治療卵巢癌的化療藥物紫杉醇，腫瘤重量減少90%。Sood說，G129R劑量越高治療效應(yīng)更有可能越大。

 

并且小鼠沒有出現(xiàn)減重、血細(xì)胞計數(shù)下降，以及肝脾腎顯示任何來自G129R治療的毒副作用跡象。

 

3D實(shí)驗(yàn)顯示死于自噬

 

該研究小組對癌癥球體進(jìn)行了三維培養(yǎng)，采用催乳素擬肽顯著減少了球體的數(shù)量。這種治療還阻斷了已知促進(jìn)癌癥的JAK2和STAT信號通路激活。

 

對處理球體進(jìn)行蛋白質(zhì)分析結(jié)果顯示自噬因子增多，基因組分析揭示一些與自噬進(jìn)程和細(xì)胞死亡相關(guān)的基因表達(dá)增高。

 

利用熒光和電子顯微鏡開展一系列的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，處理細(xì)胞的胞液中包含大量自噬引起的空泡——自噬誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的一個標(biāo)志。

 

自噬是指將靶蛋白或細(xì)胞器包裹到膜中，隨后與溶酶體融合溶解內(nèi)含物，留下空泡的過程。加入一種自噬抑制劑可以逆轉(zhuǎn)三維球體中G129R的治療效應(yīng)。

 

與卵巢癌患者的生存相關(guān)

 

研究小組還將G129R誘導(dǎo)的自噬與一種已知的癌癥抑制子PEA-15的活性聯(lián)系起來。分析來自32名癌癥患者的腫瘤樣本證實(shí)，相比正常卵巢組織腫瘤表達(dá)較高水平的催乳素受體和降低水平的磷酸化PEA-15。

 

相比于PRLR高水平、PEA-15低水平的患者，催乳素受體低水平、PEA-15高水平的患者總體生存期更長。

 

Sood說，研究人員正致力推動G129R進(jìn)入臨床試驗(yàn)。