Nature揭示DNA修復(fù)的后備系統(tǒng)

日期：2014-06-04 08:54:04

來自紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家們在一項(xiàng)新研究中證實(shí)，兩種酶Srs2和Exo1聯(lián)合作用，阻止和修復(fù)了生長酵母細(xì)胞中的常見遺傳突變。

由于這樣的機(jī)制通常在整個進(jìn)化過程中保守存在，研究人員認(rèn)為這些研究結(jié)果至少在一定程度上表明了在人類中有可能存在一種相似的DNA修復(fù)工具箱，其有可能成為控制某些癌癥以及治療Aicardi-Goutieres綜合征的一個靶點(diǎn)。Aicardi-Goutieres綜合征是一種罕見的酶相關(guān)遺傳疾病，這種致命性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病只存在于意大利、阿爾及利亞和日本一些小城鎮(zhèn)的少數(shù)家庭，及北美印第安克里族人中。

在發(fā)表在6月1日《自然》（Nature）雜志上的研究報告中，紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心的研究人員在耶魯大學(xué)同事們的幫助下，發(fā)現(xiàn)了在DNA復(fù)制過程中當(dāng)稱作為rNMPs的分子亞基插入到DNA中時，成對的酶作用阻止并修復(fù)了生成的錯誤。rNMPs是DNA的化學(xué)近親RNA的基本構(gòu)件。

研究人員說在細(xì)胞生長過程中隨著DNA復(fù)制會自然出現(xiàn)一些錯位的rNMPs，一些酶會將這樣的外源入侵物識別為損傷。如果不能除去這些損傷，它們會提高DNA密碼變異的可能性，如果允許其發(fā)生累積，會導(dǎo)致酵母和人類細(xì)胞基因組不穩(wěn)定，并可引起細(xì)胞死亡和促癌免疫反應(yīng)。

資深研究員、紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心酵母遺傳學(xué)家Hannah Klein博士說：“酵母與人類共享三分之一的遺傳組成，利用來自酵母的一些線索，我們的研究第一次揭示了一個非常強(qiáng)大的后備DNA修復(fù)機(jī)制在適當(dāng)?shù)牡胤綉?yīng)對了常見的rNMP誘導(dǎo)的突變。沒有這一強(qiáng)大的DNA修復(fù)后備系統(tǒng)，細(xì)胞將死亡。”

其中一個關(guān)鍵的研究發(fā)現(xiàn)就是，證實(shí)Srs2酶幫助打開了緊束的、梯狀酵母DNA結(jié)構(gòu)，使得另一個酶Exo1能夠切除掉所有錯位的rNMPs。在復(fù)制過程中這樣的rNMPs錯誤插入會損害DNA，往往是一些致命性的結(jié)構(gòu)改變。過去已知這兩種酶在DNA復(fù)制和修復(fù)中起作用，科學(xué)家們說這是首個證據(jù)證實(shí)了它們在防止和糾正rNMP衍生突變中起作用。

此外，該研究小組發(fā)現(xiàn)，Srs2-Exo1細(xì)胞修復(fù)機(jī)制阻止了RNaseH2基因編碼的第三種酶發(fā)生缺陷的酵母中累積突變。RNaseH2酶是細(xì)胞生長過程中rNMPs的主要清除機(jī)制，在DNA修復(fù)中起重要作用。但是在RNaseH2酶和Srs2均缺陷的酵母中，突變、染色體丟失及染色體斷裂的數(shù)量增高了10倍。

根據(jù)Klein博士所說，研究小組的研究還第一次揭示了Srs2和Exo1是如何支持RNaseH2酶的常規(guī)rNMP維護(hù)功能的，闡明了自然需要不斷地平衡細(xì)胞生長、遺傳突變和DNA修復(fù)來阻止疾病和細(xì)胞死亡。

Klein博士謹(jǐn)慎地表示，盡管尚未發(fā)現(xiàn)人類Srs2相似物，Exo1已被發(fā)現(xiàn)存在于人類細(xì)胞中，因此有可能在人群中存在一種相似的后備DNA修復(fù)機(jī)制。如果進(jìn)一步的測試證實(shí)可以在人類中操控它的修復(fù)功能，這一酶機(jī)制有可能成為停止或逆轉(zhuǎn)RNaseH2突變衍生癌癥的基礎(chǔ)。Klein博士說，在RNaseH2缺陷酵母細(xì)胞中解析腫瘤的形成機(jī)制，對于制定及測試針對人類的潛在療法至關(guān)重要。

其他的研究表明了RNase H2過度生成是許多癌癥，包括膀胱癌、腦癌、乳腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌以及白血病、黑色素瘤和精原細(xì)胞瘤的一個遺傳特征。在人類RNaseH2酶缺陷也已知是Aicardi –Goutieres綜合征背后一個主要的遺傳標(biāo)記。Klein博士說，更具體地說來，或許可以利用這一酶修復(fù)機(jī)制來破譯和消除RNaseH2酶缺陷的根本原因。