發(fā)表在今天的《細(xì)胞》（Cell）雜志上的一項新的研究描述了，一種糖尿病相關(guān)基因?qū)σ粭l生物信號通路起作用，影響胰島素釋放的一些細(xì)節(jié)。研究作者稱，找到一些能夠?qū)@一信號通路起作用的藥物，或許最終可促成針對1型糖尿病的新療法。

研究的共同領(lǐng)導(dǎo)者、費城兒童醫(yī)院應(yīng)用基因組學(xué)中心(CHOP)主任Hakon Hakonarson博士說：“2007年，我們的基因組學(xué)研究小組在一項全基因組研究中發(fā)現(xiàn)了第一個在1型糖尿病中起重要作用的基因，但我們不知道它的功能。現(xiàn)在我們了解了這一基因在調(diào)控胰島素代謝中發(fā)揮至關(guān)重要作用的機(jī)制。”

賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院糖尿病、肥胖與代謝研究所的Doris A. Stoffers博士與Hakonarson是這項研究的共同資深作者，也是通訊作者。

當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)是建立在Hakonarson和CHOP的同事們2007年的一項全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）基礎(chǔ)上，當(dāng)時他們證實一種叫做KIAA0305（也叫做CLEC16A）的基因變異，與1型糖尿病和其他自身免疫性疾病風(fēng)險增高有關(guān)。

隨后Hakonarson研究小組開發(fā)了一種Clec16a基因失活的小鼠品系。他們與內(nèi)分泌學(xué)專家Stoffers合作，飼養(yǎng)了一組只有胰腺細(xì)胞受累的基因敲除小鼠。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，Clec16a基因作用于對胰島素分泌至關(guān)重要的一條信號通路。正常情況下Clec16a幫助保護(hù)細(xì)胞的微小能量生成元件——線粒體。當(dāng)Clec16a基因敲除時，一個叫做線粒體自噬（mitophagy）的過程受到影響，異常的線粒體生成較少的ATP，能量輸出受損破壞了胰腺中分泌胰島素的β細(xì)胞。“Clec16a缺失最終造成了不健康的線粒體累積，使得β細(xì)胞減少分泌胰島素，”Stoffers說。

在人類，無法生成胰島素是1型糖尿病的一個標(biāo)志。研究小組發(fā)現(xiàn)，攜帶CLEC16A單堿基變異的人β細(xì)胞功能下降，盡管沒有基因敲除小鼠中那么極端。

研究人員證實，Clec16a生物信號通路對下游的一種Parkin蛋白產(chǎn)生了影響，眾所周知Parkin是線粒體自噬的一種主要調(diào)控因子。當(dāng)前的研究第一次將Clec16a信號通路與Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬調(diào)控聯(lián)系起來，表明了這一過程通過導(dǎo)致胰島素分泌失調(diào)影響糖尿病的機(jī)制。

如果能夠開發(fā)出一些藥物對Clec16a信號通路起作用，它們有可能能夠為攜帶CLEC16A基因風(fēng)險變異的1型糖尿病患者提供新的靶向性治療。

Hakonarson說，人們常常批評GWAS不能鑒別出對復(fù)雜疾病風(fēng)險造成重大影響的基因變異，但在這一案例中，7年前GWAS鑒別出的一種過去未確定特征的基因，被證實不僅在1型糖尿病中，也在多發(fā)性硬化癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和其他自身免疫性疾病中起至關(guān)重要的作用。他補(bǔ)充說：“還需要開展更多的工作還鑒別出1型糖尿病其他的致病遺傳變異。”