最近，美國萊斯大學(xué)的科學(xué)家們，以研究球狀蛋白質(zhì)的相同方法，成功地分析了跨膜蛋白折疊。

萊斯大學(xué)理論生物學(xué)家Peter Wolynes及其研究小組，應(yīng)用他的能量全景圖理論（energy landscape theory）來預(yù)測很難觀察的蛋白質(zhì)，因為它們主要在細胞膜內(nèi)生存和起作用。他表示，該方法可能增加研究人員用以研究疾病相關(guān)蛋白并制備治療藥物的技術(shù)的價值。

相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在本周的《PNAS》雜志，本文第一作者是Wolynes實驗室的研究生Bobby Kim，博士后Nicholas Schafer也是共同作者之一。

膜蛋白對于光合作用、視覺等功能至關(guān)重要。它們還是細胞的看門人，能決定什么可能會通過細胞膜，也幫助從細胞膜外部輸入養(yǎng)料和將內(nèi)部垃圾輸出。由于這些多重角色，它們構(gòu)成了很大一部分的藥物靶點。

雖然它們的功能很明確，但是關(guān)于它們?nèi)绾握郫B的信息卻遠遠落后于球狀蛋白質(zhì)，Wolynes稱：“這很奇怪，因為膜蛋白占基因組的30%左右。”

Wolynes及其同事使用原始的基因組信息，來預(yù)測氨基酸鏈將如何通過遵循阻力最小的途徑（取決于鏈上每個殘基相關(guān)的能量），折疊成為功能蛋白質(zhì)。一個蛋白質(zhì)越接近于其功能性“原始”狀態(tài)，它就會越穩(wěn)定。Wolynes的開創(chuàng)性理論生動地將這種能量描繪成一個漏斗。

為了檢測他們的計算機模型，研究人員將它們與X射線晶體學(xué)獲得的真實蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進行比較。大量的結(jié)構(gòu)對球狀折疊的蛋白質(zhì)是可用的，這些蛋白漂浮在體內(nèi)，執(zhí)行生命必不可少的任務(wù)。

但直到最近幾年，我們已經(jīng)很難獲得跨膜蛋白的相似結(jié)構(gòu)，因為要提取它們用于成像，同時又不會破壞它們，難度非常的大。最近有研究人員利用一種去垢劑洗掉目的蛋白上的大多數(shù)膜，Wolynes稱：“它在蛋白質(zhì)周圍留下一個脂肪層，但是卻給出一種涂層，可使整個分子在后來形成晶格。”

當Wolynes注意到，兩種廣泛使用的細胞生物學(xué)教材對于跨膜蛋白如何折疊有完全不同的意見時，受到啟發(fā)研究膜蛋白。他說：“其中一本教材，列出所有規(guī)則，說：‘這是證據(jù)表明，它是動力學(xué)控制的。’另外一本教材指出：‘這是證據(jù)表明，它是熱力學(xué)控制的。’它們以那種方式被寫入教材，好像是絕對確定。我想說我仍然不確定，但我認為我們的工作更多地指出，折疊是熱力學(xué)（平衡）控制的，至少一次蛋白質(zhì)是停留在膜中。”

Kim和Schafer修改了Wolynes實驗室使用的一種蛋白質(zhì)折疊算法，被稱為聯(lián)想記憶、水介導(dǎo)的結(jié)構(gòu)和能量模型（AWSEM），來解釋膜蛋白所特有的外界影響，包括將部分折疊蛋白質(zhì)插入膜的易位子機制和膜本身。

利用這種算法，他們成功地確定，熱力學(xué)漏斗在膜蛋白折疊中似乎仍然占據(jù)上風(fēng)，如同它們?yōu)榍驙畹鞍踪|(zhì)所做的。

Kim稱：“我們有來自許多不同實驗室的膜蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，我們能了解在它們之間轉(zhuǎn)換的參數(shù)。這些參數(shù)指定兩個殘基（珠）應(yīng)該相互作用的多么強烈，并考慮周圍的環(huán)境。這可讓我們能夠從原始序列做出預(yù)測。”

隨著越來越多的結(jié)構(gòu)變得可用，研究人員希望調(diào)整AWSEM膜算法。Wolynes說：“我不認為我們已經(jīng)了解膜的相互作用。”這表明大部分的漏斗形折疊發(fā)生在蛋白質(zhì)進入膜之后，很少是因為疏水性（動力學(xué)）相互作用，疏水性相互作用在球狀蛋白質(zhì)折疊中發(fā)揮了更大的作用。他說：“我的直覺是，那將是正確的。”

Wolynes說：“本文的意義在于，現(xiàn)在我們有一種運算法則，可根據(jù)原始的基因組序列，相當好地預(yù)測膜蛋白結(jié)構(gòu)。這對于解釋新一代的實驗結(jié)果將非常的有用。”