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Nature:發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的新武器

日期:2014-08-18 10:31:00

 

最近,德國馬克斯普朗克感染生物學(xué)研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)用以識(shí)別病原體的一種全新方式。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2014813日的《Nature》雜志。

 

芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor,AhR)一直是藥理學(xué)家和毒理學(xué)家研究的重點(diǎn),因?yàn)樗茏R(shí)別環(huán)境中的毒素。然而,它也在免疫系統(tǒng)中起著重要的作用。由馬克斯普朗克感染生物學(xué)研究所Stefan H. E. Kaufmann帶領(lǐng)的科學(xué)小組發(fā)現(xiàn),已經(jīng)侵入人體的細(xì)菌毒力因子,也結(jié)合芳香烴受體。因此,先天免疫反應(yīng)被激活,這些因子立即被分解。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn),科學(xué)家們確定了一個(gè)迄今未知的免疫系統(tǒng)組件:細(xì)菌毒力因子不僅可以被抗體中和,而且也能被直接破壞。

 

直到現(xiàn)在,免疫生物學(xué)家們?cè)诤艽蟪潭壬虾鲆暳艘环N可能性:免疫系統(tǒng)可直接破壞細(xì)菌毒力因子。在很多細(xì)胞(包括免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞)中表達(dá)的芳香烴受體,具有更令人驚訝的作用。到目前為止,該受體主要被稱為環(huán)境毒素的一個(gè)結(jié)合位點(diǎn),這些環(huán)境毒素中最為有害的是TCDD——即使微小的濃度也能引起致命性器官損害。馬克思普朗克感染生物學(xué)研究所的Pedro Moura-Alves稱:“然而,它發(fā)生在線蟲到昆蟲到人類等各種各樣的生物體中。如果它存在于如此多的生物體中,原因當(dāng)然不僅僅是為了識(shí)別環(huán)境中的有毒物質(zhì),而是抵御感染。”

 

因此,研究人員開始確定與芳香烴受體已知結(jié)合伴侶結(jié)構(gòu)相似的細(xì)菌分子。他們發(fā)現(xiàn),他們正在尋找的細(xì)菌色素,應(yīng)該能保護(hù)病原體而非損傷身體。數(shù)學(xué)模型表明,銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的兩種藍(lán)綠色吩嗪,可引起醫(yī)院內(nèi)呼吸道感染,結(jié)核桿菌Mycobacterium tuberculosis)病原體的黃色萘醌結(jié)核萘醌,與該受體的結(jié)合口袋(binding pocket)相匹配。

 

然后,小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí),芳香烴受體對(duì)于免疫系統(tǒng)是多么的重要。隨著肺部病原體的感染,沒有這些受體的動(dòng)物可發(fā)展更為嚴(yán)重的癥狀,在其肺部有更多細(xì)菌,死亡的可能性更大。顯然,沒有芳香烴受體的話,免疫系統(tǒng)就不能盡早識(shí)別敵人。Kaufmann指出:“對(duì)于病原體來說,細(xì)菌毒力因子是祝福,同時(shí)也是詛咒:一方面,它們促進(jìn)宿主感染,但另一方面,它們幫助宿主找到微生物。”

 

芳香烴受體的特別之處在于,它直接結(jié)合細(xì)菌色素,然后觸發(fā)細(xì)胞核中幾個(gè)負(fù)責(zé)分解毒力因子的基因。為此,它從外部移到細(xì)胞核的內(nèi)部,在那里與DNA結(jié)合。芳香烴受體將受體和轉(zhuǎn)錄因子的作用合二為一,因此可以對(duì)感染做出迅速的反應(yīng)。相反,免疫系統(tǒng)的其他受體必須依賴傳遞關(guān)于病原體進(jìn)入細(xì)胞核的信息的輔助蛋白。

 

下一步,研究人員想了解芳香烴受體與其他什么轉(zhuǎn)錄因子相互作用,是什么特定的酶負(fù)責(zé)分解細(xì)菌的毒力因子。