人類基因組總共含有大約三十億個(gè)堿基對(duì)，看起來(lái)似乎一個(gè)堿基的增減并不會(huì)產(chǎn)生多大的影響。但實(shí)際上，堿基的插入和缺失會(huì)顯著改變正常生物學(xué)功能，引起包括自閉癥、癌癥在內(nèi)的多種疾病。

插入和缺失突變（indel）是很難檢測(cè)的，當(dāng)人們?cè)诨蚪M數(shù)據(jù)中尋找致病突變時(shí)，indel區(qū)域總是藏在難以觸及的地方。為此冷泉港實(shí)驗(yàn)室（CSHL）的科學(xué)家們開發(fā)了一個(gè)在基因組序列中鑒定indel的新方法，并將其用于自閉癥、強(qiáng)迫癥和Tourette綜合癥的研究。

人類的基因組序列通過(guò)三聯(lián)體密碼指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成，如果發(fā)生插入或缺失突變，三聯(lián)體密碼就會(huì)出現(xiàn)移位，使蛋白合成出錯(cuò)。這些“移碼”突變導(dǎo)致的故障，會(huì)給細(xì)胞帶來(lái)災(zāi)難性的影響，甚至引發(fā)嚴(yán)重的疾病。

插入和缺失事件復(fù)雜多變，而且往往高度重復(fù)。正因如此，盡管基因組測(cè)序技術(shù)在不斷進(jìn)步，但鑒定indel仍然是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。

CSHL研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的Scalpel算法，能夠在現(xiàn)有基因組數(shù)據(jù)中挖掘插入和缺失突變。該方法先將指定基因組區(qū)域的所有序列聚集起來(lái)，然后為這個(gè)區(qū)域生成新的序列比對(duì)。相關(guān)論文發(fā)表在八月十七日的Nature Methods雜志上。

“Scalpel讓我們能夠放大indel區(qū)域，以便進(jìn)行精確的分析，”助理教授Mike Schatz說(shuō)，這樣的信息對(duì)于理解致病突變非常關(guān)鍵。為了展現(xiàn)Scalpel的實(shí)用性，研究人員對(duì)重度Tourette綜合癥和強(qiáng)迫癥患者進(jìn)行分析，鑒定和驗(yàn)證了一千多個(gè)插入和缺失突變。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)又利用Scalpel對(duì)自閉癥進(jìn)行了研究。他們采用了Simons Simplex Collection中收集的593個(gè)家庭的數(shù)據(jù)，這些家庭中的兒童患有自閉癥，但其他成員沒(méi)有患病。

研究人員總共發(fā)現(xiàn)了三百三十萬(wàn)缺失和插入突變，這些突變絕大部分是無(wú)害的，不過(guò)仍有十幾個(gè)突變與自閉癥關(guān)系密切。“這些數(shù)據(jù)加深了我們對(duì)自閉癥自發(fā)性突變的理解，”Schatz說(shuō)。

當(dāng)然，Scalpel還有著更為廣闊的應(yīng)用前景。“我們正在和植物學(xué)家、癌癥生物學(xué)家進(jìn)行合作，通過(guò)Scalpel尋找插入和缺失突變，”Schatz說(shuō)。“這是一個(gè)非常有用的新工具，我們希望能夠通過(guò)探索基因組的隱秘面，為人類健康提供實(shí)質(zhì)性的幫助。”