來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員證實(shí)，缺氧導(dǎo)致促腎上腺激素釋放激素受體1（CRFR1）和水通道蛋白-4（aquaporin-4）過度激活誘導(dǎo)了腦水腫。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在8月21日的《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院的杜繼曾（Ji-Zeng Du）教授和陳學(xué)群（Xue-Qun Chen）教授是這篇論文的共同通訊作者。兩位教授共同組成了低氧與腦-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)研究組，從事低氧對腦-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)作用的可塑性及調(diào)控機(jī)理，以及低氧比較生理學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)研究。

我國西部的青藏高原，最大的自然地理特征就是低氧，低氧不僅影響人們的健康，嚴(yán)重時還可導(dǎo)致高原病（延伸閱讀：中外學(xué)者Nature子刊解讀藏族人如何適應(yīng)高原 ）。高原性低氧腦水腫是最危險的急性高原病，常發(fā)生在嚴(yán)重低氧時，處理不當(dāng)或不及時會危及生命，然而其發(fā)病機(jī)制，至今尚不十分清楚。

下丘腦、垂體、腎上腺皮質(zhì)三者共同構(gòu)成相互協(xié)調(diào)的HPA軸，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRF）通過其受體CRFR1和CRFR2發(fā)揮生理學(xué)作用。CRFR1受體在應(yīng)激中起重要作用。應(yīng)激促使下丘腦室旁核（PVN）釋放CRF，作用于腺垂體CRFR1受體，促進(jìn)垂體細(xì)胞分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），通過血漿促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，促使機(jī)體對刺激作出反應(yīng)。CRFR1屬于G-蛋白歐聯(lián)受體家族，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他系統(tǒng)中廣泛分布，參與HPA軸功能調(diào)節(jié)、心血管系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)，以及免疫功能的調(diào)節(jié)，整合神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)。

水通道蛋白-4(aquaporin-4,AQP-4)水通道蛋白是哺乳動物細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)水的特異孔道,廣泛分布于機(jī)體組織細(xì)胞中,參與維持細(xì)胞內(nèi)外水的平衡。水通道蛋白為水分子轉(zhuǎn)運(yùn)通過細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層的一種膜蛋白,水通道蛋白-4為10種哺乳動物水通道蛋白之一。

在這篇文章中研究人員報告稱，證實(shí)低壓缺氧可誘導(dǎo)大鼠腦水腫和神經(jīng)元凋亡，提高皮質(zhì)中CRF、CRFR1、AQP4和endothelin-1 (ET-1)的表達(dá)。除了CRF自身表達(dá)增高，采用CRFR1拮抗劑進(jìn)行預(yù)處理可以阻斷所有的這些效應(yīng)。此外，他們還讓培養(yǎng)的原代星形細(xì)胞中表達(dá)了CRFR1和AQP4，證實(shí)外源性的CRF可通過CRFR1起作用，觸動cAMP/PKA信號。上調(diào)的cAMP/PKA信號導(dǎo)致AQP4磷酸化及表達(dá)，促進(jìn)了水流入到星形細(xì)胞中，使得ET-1表達(dá)上調(diào)。最后，利用轉(zhuǎn)染CRFR1+和AQP4+的CHO細(xì)胞，他們證實(shí)轉(zhuǎn)染的CRFR1+通過轉(zhuǎn)染的AQP4+導(dǎo)致了水腫。

這些結(jié)果表明，低氧觸動了皮質(zhì)釋放CRF，CRF作用于CRFR1引發(fā)皮質(zhì)星形細(xì)胞中的cAMP/PKA信號，導(dǎo)致了AQP4激活和腦水腫。