循環(huán)細(xì)胞分裂是一個復(fù)雜且至關(guān)重要的過程，受到一些微調(diào)分子機器的管控。當(dāng)正常運作之時，細(xì)胞分裂確保了健康的生長。當(dāng)失控之時，它可以引發(fā)癌癥。

對于那些希望能夠在異常細(xì)胞變?yōu)榘┬阅[瘤之前誘導(dǎo)它們死亡的研究人員而言，阻斷疾病中的細(xì)胞分裂一直是他們的一個目標(biāo)。找到適當(dāng)?shù)幕衔飦碜柚辜?xì)胞分裂出錯被證實是一件相當(dāng)難的事：以細(xì)胞周期作為靶標(biāo)范圍太過廣泛，當(dāng)化療不只是打擊癌變細(xì)胞，而是擊中所有快速分裂的細(xì)胞時，一些健康細(xì)胞也將受到損傷。

現(xiàn)在，由哈佛醫(yī)學(xué)院Randall King領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組證實，兩種化學(xué)抑制劑協(xié)同作用能夠獲得比任一種單獨使用更好的治療效應(yīng)，通過阻滯有絲分裂讓分裂細(xì)胞停止運轉(zhuǎn)。有絲分裂是細(xì)胞周期的一個階段，在這一過程中細(xì)胞完成復(fù)制后正確排列好染色體，使得每個子細(xì)胞都有一套完整的染色體。

研究人員將他們的研究結(jié)果發(fā)表在近期的《自然》（Nature）雜志上。

利用動物和人類細(xì)胞系展開研究，科學(xué)家們成功地破壞了與有絲分裂相關(guān)的一個蛋白質(zhì)機器中兩個蛋白之間的互作，長時間卡住細(xì)胞分裂的齒輪導(dǎo)致細(xì)胞死亡。某些類型的癌細(xì)胞有可能對這些抑制劑敏感，因為相比于正常細(xì)胞它們以更長的時間在有絲分裂期轉(zhuǎn)運，然后才會離開這一階段進入到細(xì)胞周期的下一步。

King說：“同時破壞一個蛋白質(zhì)機器中的多個相互作用，有可能是嘗試設(shè)計出一些未來治療策略的一條有趣的途經(jīng)。從根本上說，你靶向的是這一信號通路中的一個步驟，但這一步中存在有許多的復(fù)雜情況。我們的想法是通過同時靶向多個位點來破壞生物化學(xué)或酶功能。”

10年前，在哈佛醫(yī)學(xué)院進行的一次初始化合物篩查中King發(fā)現(xiàn)了這兩種抑制劑。這是一次無偏倚的化學(xué)篩查，對于他們有可能發(fā)現(xiàn)的東西并沒有做過任何的假設(shè)。尤其是在發(fā)現(xiàn)RNAi和它在沉默基因方面的用途之前的時代里，科學(xué)家們需要一些化學(xué)工具來以其他的方式擾亂一些生物學(xué)過程，由此他們可以詳細(xì)了解檢測的這一機制是如何運作的。

2004年King設(shè)立的目標(biāo)是，通過搜尋早期化合物篩查中鑒別的所有候選化合物，來闡明這一細(xì)胞周期信號通路，并有可能阻礙其中的一個蛋白質(zhì)機器：anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C)。這一蛋白質(zhì)復(fù)合物可標(biāo)記某些蛋白質(zhì)，使得在通過有絲分裂之前它們被細(xì)胞的廢物處置場——蛋白酶體所降解。

如果APC/C不用泛素標(biāo)記這些蛋白，蛋白酶體則無法識別它們，這些蛋白質(zhì)不能得到清除，有絲分裂則無法繼續(xù)，在細(xì)胞按忠實的細(xì)胞分裂正確分離染色體之前，使得細(xì)胞周期阻滯。

2010年，King和同事們在《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）雜志上發(fā)表了一篇論文，詳細(xì)地描述了一種叫做TAME的抑制劑是如何削弱APC/C和關(guān)鍵激活蛋白Cdc20之間的相互作用的。但它只部分阻斷了降解。這表明細(xì)胞周期只是短暫地延遲，但仍然在繼續(xù)朝著退出有絲分裂方向發(fā)展。

現(xiàn)在，科學(xué)家們證實在2004年初始化學(xué)中篩查的另一個化合物，可以結(jié)合到Cdc20上通常招募APC/C靶標(biāo)的一個口袋中。這一稱作為apcin的APC抑制劑也只能稍微延遲有絲分裂。

TAME和apcin一起則可以讓有絲分裂變得很慢，使得細(xì)胞在離開有絲分裂之前死亡。

King說，這些化合物本身并不是藥物，但研究結(jié)果提供了一個概念框架，或許也可用于抑制其他的蛋白質(zhì)機器。直到最近，追逐蛋白質(zhì)之間的相互作用仍被視作是一個押錯的賭注。一些蛋白質(zhì)間的相互作用很弱，可以很容易地擾亂結(jié)合伙伴，使得難以抓住它們。

他的研究小組當(dāng)前的工作有可能會添加關(guān)于蛋白質(zhì)互作的新的成功故事。

King 說：“從藥物發(fā)現(xiàn)的角度來看，我們認(rèn)為擾亂APC/C在與癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的某些治療情況下或許有用。我們正在調(diào)查的其中一件事是，這些化合物影響癌細(xì)胞分裂能力的機制，特別是一些癌細(xì)胞某些控制染色體分離的信號通路存在缺陷。”

King說，他的實驗室正在基于APC/C復(fù)合物的結(jié)構(gòu)尋求更有效的apcin形式。

“現(xiàn)在有了這些化學(xué)工具，我們夠輕易地篩查癌細(xì)胞，了解是否存在不同的細(xì)胞系對于這類干預(yù)尤為的敏感，”他說。