在細(xì)胞核中，染色體DNA與稱作為組蛋白的結(jié)構(gòu)蛋白緊密結(jié)合，生物學(xué)家們把這種DNA—蛋白質(zhì)混合物叫做染色質(zhì)。直到大約20年前，組蛋白都被視作是核“伙伴”，是DNA鏈環(huán)繞的包裝物質(zhì)。而近年來，生物學(xué)家們大大增進(jìn)了對(duì)DNA/組蛋白互作支配基因表達(dá)機(jī)制的理解。

2012年，來自多個(gè)研究機(jī)構(gòu)的研究人員研究了來自一些癌癥患者的基因組序列由此震動(dòng)了“染色質(zhì)世界”，當(dāng)時(shí)他們獨(dú)立報(bào)告稱發(fā)現(xiàn)在侵襲性兒科腦腫瘤中編碼組蛋白H3.3的基因存在突變。這一研究發(fā)現(xiàn)是驚人的，因?yàn)樵诖酥把芯咳藛T從未將組蛋白突變與人類疾病關(guān)聯(lián)到一起，更不用說一種致命的腫瘤。隨著而來世界各地的癌癥研究人員競(jìng)相報(bào)道，發(fā)現(xiàn)了一些組蛋白突變有可能促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機(jī)制。

現(xiàn)在，來自Stowers醫(yī)學(xué)研究所的一篇論文報(bào)道稱研究人員構(gòu)建出了第一種動(dòng)物模型，在果蠅中評(píng)估了兩種不同的組蛋白H3.3突變的分子效應(yīng)。由Ali Shilatifard博士領(lǐng)導(dǎo)的這一研究小組將結(jié)果發(fā)布在8月29日的《科學(xué)》（Science）雜志上，強(qiáng)有力地表明了這些突變實(shí)際上驅(qū)動(dòng)了癌癥，并鑒別出了有可能為癌癥治療靶向的互作伙伴蛋白和信號(hào)通路。

由于DNA序列突變使得蛋白質(zhì)中的一個(gè)正常賴氨酸殘基（K）被甲硫氨酸(M)所替代，分子生物學(xué)家們將這些突變標(biāo)識(shí)為“K-to-M”。在兒科腫瘤中，K-to-M突變發(fā)生于組蛋白H3.3的第27位賴氨酸殘基(K27)。研究人員認(rèn)為，小部分損傷蛋白質(zhì)的存在干擾了稱作為PRC2的大型抑制子復(fù)合物。通常情況下，PRC2發(fā)揮酶作用給組蛋白賴氨酸裝飾上一個(gè)或多個(gè)甲基，通過將相關(guān)的DNA壓縮為難以接近的線圈由此導(dǎo)致了基因表達(dá)沉默。

Shilatifard說：“過去科學(xué)家們就知道在某些癌癥中如PRC2一類的甲基化酶存在突變。在這里令人驚訝地是發(fā)現(xiàn)了一個(gè)拷貝的組蛋白H3基因發(fā)生突變與癌癥相關(guān)。H3是PRC2修飾的蛋白之一。為了弄清楚這種情況發(fā)生的機(jī)制，我們開發(fā)出了一種體內(nèi)模型在一些我們可以研究的系統(tǒng)中探究這一過程。”

研究小組首先構(gòu)建了一種模擬K27-to-M突變的組蛋白H3.3版本，隨后將構(gòu)造體導(dǎo)入果蠅胚胎組織中，在活體果蠅中生成了這種受損的蛋白。利用識(shí)別甲基化賴氨酸的一些抗體，他們發(fā)現(xiàn)就和喪失PRC2阻抑蛋白一樣，一個(gè)拷貝生成的突變蛋白就足以降低正常組蛋白H3.3 K27位點(diǎn)的整體甲基化水平。當(dāng)研究人員構(gòu)建出相似的第9位賴氨酸(K9) K-to-M突變體時(shí)，他們看到了類似的結(jié)果。在體內(nèi)對(duì)H3K27和H3K9突變體進(jìn)行分析證實(shí)了，組蛋白H3.3中的K-to-M突變抑制了關(guān)鍵阻抑蛋白PRC2，不過尚未明確其發(fā)生的機(jī)制。

論文的共同第一作者Marc Morgan 博士說：“像這樣的單氨基酸變化是否會(huì)改變組蛋白H3.3與其他蛋白質(zhì)的互作方式是一個(gè)問題。這種突變體有可能要么丟失要么就獲得了什么。”為了確定它，該研究小組與Stowers蛋白質(zhì)組中心合作，利用質(zhì)譜法比較了與正常組蛋白H3.3和K-to-M突變體的一些因子。

分析結(jié)果揭示，突變組蛋白的存在整體上抑制了組蛋白與一些疑似阻抑蛋白的互作。在Morgan說出“Aha!”一詞的瞬間，他們檢測(cè)出了脫甲基酶KDM3B與組蛋白H3K9突變體之間混亂的關(guān)聯(lián)。“這表明這些突變體不適當(dāng)?shù)貙⒁环N脫甲基酶拖到了染色質(zhì)上，隨后清除了周圍組蛋白中的一些甲基化標(biāo)記，”Morgan說。

甲基化標(biāo)記的喪失使得附近的一些基因得以表達(dá)。為了證實(shí)這一點(diǎn)，該研究小組利用了一種果蠅染色方法使得實(shí)驗(yàn)者能夠成像整個(gè)組織中一些抑制基因的受影響的狀況。就像H3K9突變體表達(dá)一樣，KDM3脫甲基酶表達(dá)使得唾液腺一類的組織中基因表達(dá)脫抑制。這支持了下列觀點(diǎn)：K-to-M突變招募了一種脫甲基化酶（如KDM3B）使得附近H3.3蛋白K9殘基上的染色質(zhì)脫甲基化，在那里它有可能解開染色質(zhì)，使得本該沉默的一些基因激活。

這有可能通過多種方式引起了癌癥。“一種可能是當(dāng)存在這種突變時(shí)，通常被第9位賴氨酸殘基沉默的一些癌基因有可能脫去了抑制，”論文的共同第一作者Hans-Martin Herz博士說。但Herz對(duì)解釋這些結(jié)果持謹(jǐn)慎態(tài)度，因?yàn)椴煌?/span>K27突變，K9突變還未報(bào)道與癌癥相關(guān)。

有趣的是，近期其他的研究人員報(bào)道在軟母細(xì)胞瘤中發(fā)生了一種不同的K-to-M突變（在組蛋白H3.3的第36位殘基）。盡管對(duì)于K-to-M突變?yōu)橐环N特殊的癌癥所特有的原因尚不清楚，Shilatifard說毫無疑問它們?cè)谀[瘤發(fā)生中發(fā)揮了中心而非旁觀者作用。“在其他的癌癥中有可能存在一些功能未知的K-to-M突變。我們的研究工作使得我們能夠鑒別出與果蠅中染色質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的一些作用分子，并將這些研究結(jié)果應(yīng)用于人類細(xì)胞。”