當(dāng)前，癌癥、傷口愈合、炎癥和其他許多疾病的治療方法，以及人造血管和支架的藥物再填充程序，往往都依賴于所謂的藥物輸送貯存庫（drug delivery depots），它們通過藥物注射和手術(shù)植入，接近被治療的部位。然而，今天在臨床上使用的藥物輸送貯存庫是一次性使用的，一旦用完就不能再填充。此外，一旦所有藥物被釋放完，有時(shí)候需要額外的微創(chuàng)手術(shù)去除它們，從而使患者處于額外的風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)中。

針對(duì)這些缺陷，科學(xué)家們長(zhǎng)期尋找的一種解決方案是局部給藥，可允許藥物貯存庫的微創(chuàng)性再填充，在數(shù)周或數(shù)月的過程中重復(fù)藥物劑量。再填充局部給藥，也避免了手術(shù)切除的必要性。最近，哈佛大學(xué)Wyss生物啟發(fā)工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering）的科學(xué)家，設(shè)計(jì)了一種DNA納米技術(shù)為基礎(chǔ)的方法，利用核酸序列互補(bǔ)性，進(jìn)行水凝膠瘤內(nèi)藥物貯存庫的血液藥物再填充。更具體地說，將寡脫氧核苷酸共軛藻酸鹽藥物有效負(fù)載，用于給藥水凝膠（含有互補(bǔ)序列）的藥物再填充，并用于腫瘤治療。（一個(gè)寡脫氧核苷酸ODN，是一段很短的核苷酸序列，含有脫氧核糖；藻酸鹽是廣泛分布于褐藻細(xì)胞壁的一種陰離子多糖。）研究人員得出結(jié)論，他們的概念驗(yàn)證性研究表明，其他藥物輸送裝置的再填充，可潛在地應(yīng)用于各種疾病的治療當(dāng)中。

Yevgeny Brudno博士、David J. Mooney教授等，將相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《PNAS》雜志。在開發(fā)過程中，科學(xué)家面臨三大挑戰(zhàn)：設(shè)計(jì)一種系統(tǒng)，利用核酸的互補(bǔ)性，再填充血液中的藥物傳遞貯存庫；修改一種注射輸送裝置，將替換物注入血液；將藻酸鹽用于局部藥物控釋和血液為基礎(chǔ)的靶定。Brudno稱：“將DNA納米技術(shù)用于藥物再填充所面臨的挑戰(zhàn)是，制定可特定結(jié)合且在體內(nèi)穩(wěn)定的藻酸鹽-DNA軛合物，以便藥物輸送裝置使用。我們的藥物-藻酸鹽-DNA配方必須有良好的藥代動(dòng)力學(xué)、體內(nèi)穩(wěn)定性，以及特異性識(shí)別、結(jié)合駐留在病變部位的裝置的能力。”

藥代動(dòng)力學(xué)——一種藥物的連續(xù)吸收、生物利用度、分布、代謝和排泄，涉及受體結(jié)合、受體后效應(yīng)和化學(xué)相互作用，因此決定著藥物作用的開始、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度。“我們最終選定的用以解決這些挑戰(zhàn)的配方，是通過利用化學(xué)穩(wěn)定的DNA與具有良好藥代動(dòng)力學(xué)的藻酸鹽共軛結(jié)合。”

局部藥物輸送裝置不能再填充，一直是該領(lǐng)域的一個(gè)主要限制因素，激勵(lì)著當(dāng)下的許多調(diào)查研究。他指出：“這項(xiàng)工作的主要觀點(diǎn)是，這些設(shè)備可以作為血液為基礎(chǔ)的納米粒子的一種‘導(dǎo)航信標(biāo)’。這項(xiàng)工作的一個(gè)主要?jiǎng)?chuàng)新是，使用核酸識(shí)別，從而允許載藥納米粒子替換物和植入裝置之間的特異性結(jié)合。”

本文的主要結(jié)果表明，與僅依靠增強(qiáng)滲透和駐留的策略相比，這種新方法能夠更大程度地抑制腫瘤的生長(zhǎng)；藥物有效負(fù)載注入到患者的血液滲出液——即，被迫離開——到達(dá)靶組織并與裝置結(jié)合；再填充有效負(fù)載的選擇性保留，可降低EPR（增強(qiáng)滲透和保留）效應(yīng)為基礎(chǔ)的療法的脫靶毒性。（EPR效應(yīng)是一種性能，一定尺寸的脂質(zhì)體、納米粒子、大分子藥物和其他分子通過這種性能，更多地積聚在腫瘤組織。）

Brudno解釋說：“目前，有兩種最常用癌癥給藥技術(shù)正在開發(fā)中，一種是局部藥物輸送裝置，植入或接近目標(biāo)位點(diǎn)，直接在病變部位釋放藥物；一種是攜帶藥物的納米粒子，通過EPR效應(yīng)在腫瘤部位被動(dòng)地積聚。我們將我們的系統(tǒng)與這兩種技術(shù)，以及血液注射藥物的臨床標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)我們的系統(tǒng)表現(xiàn)得更優(yōu)于這些現(xiàn)有的技術(shù)。”

這就是說，雖然我們知道，載藥納米顆粒能夠特異性地通過EPR效應(yīng)在腫瘤部位聚集，但是這種積累是短暫的。Brudno補(bǔ)充說：“我們的研究結(jié)果表明，我們可以顯著提高納米粒子花費(fèi)在腫瘤部位的時(shí)間。增加的駐留時(shí)間，可讓納米粒子釋放更多的藥物，而且，藥物釋放需要更多的時(shí)間，因此這可以轉(zhuǎn)化為改進(jìn)癌癥治療。”

本文指出，單個(gè)器官影像顯示，積聚主要發(fā)生在肝臟和腎臟部位。由于在腎臟積累可能是由于氧化材料隨時(shí)間的退化，這會(huì)釋放更小的藻酸鹽顆粒，能夠被腎臟過濾，Brudno解決了這種方法適用于結(jié)構(gòu)或功能性腎病、自身免疫性疾病或免疫系統(tǒng)受損患者時(shí)所存在的問題。他說：“基于局部給藥或納米顆粒給藥的藥物輸送系統(tǒng)，目的是克服當(dāng)前癌癥療法相關(guān)的許多毒性。我們的技術(shù)，將局部給藥和納米給藥結(jié)合起來，在動(dòng)物模型中已被證明顯著優(yōu)于任一種治療方法，其降低的毒性將有利于具有各種問題的患者，包括腎病和免疫系統(tǒng)受損問題。”

下一步，研究人員正在將可重填充的藥物輸送裝置原理，用于各種疾病模型。Brudno解釋說：“我們正在積極尋找傷口愈合情況中的再填充藥物輸送裝置，同時(shí)調(diào)查再填充藥物洗脫血管支架、人造血管和導(dǎo)管的表面。”因?yàn)樵偬畛湎到y(tǒng)是基于核酸識(shí)別，科學(xué)家們正致力于將多種藥物特異性輸送到患者的多個(gè)不同部位——用現(xiàn)有技術(shù)不可能實(shí)現(xiàn)的事情。

科學(xué)家們稱，他們以DNA納米技術(shù)為基礎(chǔ)的方法，除了被用于癌癥及其他疾病治療的新藥物輸送范式之外，這種方法也可以用來專門監(jiān)測(cè)身體的活動(dòng)，以預(yù)防疾病或者可能更早地診斷疾病。Brudno總結(jié)說：“再填充藥物輸送裝置，可以轉(zhuǎn)換為監(jiān)測(cè)裝置，定期地再填充其活動(dòng)所必需的分子。”