最近，在一項(xiàng)最終可能產(chǎn)生很多新藥的研究中，佛羅里達(dá)大學(xué)斯克里普斯研究所（TSRI）的科學(xué)家們，采用一種化學(xué)方法，將病變細(xì)胞轉(zhuǎn)化為獨(dú)特的生產(chǎn)地點(diǎn)，合成可治療一類肌營養(yǎng)不良癥的分子。

TSRI教授Matthew Disney稱：“我們使用細(xì)胞作為反應(yīng)器，把一種致病缺陷作為催化劑，在一個病變細(xì)胞中合成治療藥物。因?yàn)橹委熕幬飪H在病變細(xì)胞內(nèi)合成，因此化合物可以提供非常特異性的治療方法，只在疾病存在的時候才起作用。這意味著，我們能夠以一種非常有選擇性和精確的方式，通過前所未有的方法，來治療許多疾病。”

這項(xiàng)有前途的研究發(fā)表在2014年8月27日的《德國應(yīng)用化學(xué)》雜志（Angewandte Chemie，2014年最新影響因子11.336）。

靶定RNA重復(fù)序列

一般來說，低分子量的化合物可以通過血腦屏障，而較大的、較高分子量的化合物往往更加有效。然而，在這項(xiàng)新的研究中，當(dāng)小分子與細(xì)胞（表達(dá)一個RNA缺陷，如強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥中發(fā)現(xiàn)的缺陷）中的靶點(diǎn)結(jié)合時，會變成強(qiáng)大的抑制劑。

2型強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥，一種相對溫和和罕見的漸進(jìn)性肌肉衰弱疾病，是由一類稱為“四核苷酸重復(fù)”的RNA缺陷而引起的，其中一系列四核苷酸重復(fù)次數(shù)比正常遺傳密碼中的多。在這種情況下，一個胞嘧啶-胞嘧啶-尿嘧啶-鳥嘌呤（CCUG）重復(fù)可與蛋白質(zhì)MBNL1結(jié)合，使其無效，從而導(dǎo)致RNA剪接異常，反過來引起疾病。

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家開發(fā)的一對小分子“模塊”可結(jié)合到活細(xì)胞中缺陷的相鄰部分，從而將這些群組集合在一起。在這些條件下，鄰接部分彼此接觸，如Disney描述的“永遠(yuǎn)手牽手”。一旦建立了連接，小分子就緊密地結(jié)合到缺陷上，從而在分子水平上有效地逆轉(zhuǎn)疾病缺陷。

本文第一作者、研究助理Suzanne Rzuczek稱：“當(dāng)這些化合物在細(xì)胞中集合時，它們的有效性比小分子本身大1000倍，比我們最活躍的先導(dǎo)化合物大100倍。這是第一次在活細(xì)胞中得以驗(yàn)證。”

點(diǎn)擊化學(xué)

Disney及其同事所使用的基本過程被稱為“點(diǎn)擊化學(xué)（Click chemistry）”——由諾貝爾得主、TSRI化學(xué)家K. Barry Sharpless發(fā)明的一個過程，通過自然生產(chǎn)化合物差不多的方法，將小單元或模塊組合在一起，來產(chǎn)生化學(xué)物質(zhì)。

點(diǎn)擊化學(xué)具有高效和高控制性，在化學(xué)合成領(lǐng)域掀起了一場風(fēng)暴，成為目前國際醫(yī)藥領(lǐng)域最吸引人的發(fā)展方向，被業(yè)界認(rèn)為是未來加快新藥研發(fā)最有效的技術(shù)之一。它通過一系列可靠的化學(xué)反應(yīng)成功構(gòu)建新的藥效團(tuán)。所謂可靠的化學(xué)反應(yīng)意指這些反應(yīng)能夠產(chǎn)生高立體選擇性的產(chǎn)物，且其副產(chǎn)物無害而對氧氣和水不敏感，這意味著產(chǎn)物具有相當(dāng)高的穩(wěn)定性。

Disney說：“在我看來，這是點(diǎn)擊化學(xué)過程的一個獨(dú)特和接近理想的應(yīng)用。”他說，考慮到這個過程的可預(yù)測性和近乎無限的組合，將這種方法轉(zhuǎn)化成細(xì)胞系統(tǒng)，可能具有巨大的生產(chǎn)力。RNAs是理想的靶標(biāo)，因?yàn)樗鼈兪悄K化的，正如它們?yōu)橹峁┠０宸肿拥幕衔铩?/span>

他不補(bǔ)充說，不僅如此，還有許多類似的RNAs可引起一系列不可治愈的疾病，如ALS（漸凍人）、亨廷頓氏病和其他20多種疾病，這些疾病都沒有已知的治療方法，從而使這種方法成一種潛在的途徑，為這類疾病開發(fā)新的治療方法。