迄今為止，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了上百種RNA修飾類(lèi)型，但是其中大多數(shù)在mRNA和調(diào)控非編碼RNAs中還是很罕見(jiàn)的。近期的一些研究發(fā)現(xiàn)指出，這些修飾中有至少有一些含量豐富，且保守性強(qiáng)。本期Cell雜志以此為中心，介紹了兩種RNA修飾方式的分子機(jī)制，和生物學(xué)功能。

這兩種RNA修飾方式分別是N6-甲基腺苷化修飾（N6-methyladenosine, m6A），以及尿苷化修飾（uridylation，U-tail）。前者也就是第5個(gè)堿基——N6-甲基腺苷（m6A）。

這種修飾方式是在2012年，由來(lái)自康奈爾大學(xué)維爾醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)時(shí)研究人員發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期被視作是生成蛋白質(zhì)的簡(jiǎn)單藍(lán)圖的信使RNA(mRNA)，它的一個(gè)堿基腺嘌呤上往往會(huì)被添加一個(gè)甲基（methyl group）而發(fā)生化學(xué)修飾。過(guò)去mRNA被認(rèn)為只包含4個(gè)堿基，這一研究表明第5個(gè)堿基——N6-甲基腺苷（m6A）遍布轉(zhuǎn)錄組。研究人員發(fā)現(xiàn)高達(dá)20%的人類(lèi)mRNA常規(guī)發(fā)生了甲基化。超過(guò)5000種不同的mRNA分子包含m6A，這意味著這種修飾有可能廣泛的影響了基因的表達(dá)模式。

而且更重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)m6A存在于與人類(lèi)疾病相關(guān)的基因編碼的大量mRNAs中，包括癌癥和幾種腦疾病例如自閉癥、阿爾茨海默氏癥和精神分裂癥，這表明這種修飾可以作為疾病治療的靶標(biāo)。

此后陸續(xù)的一些研究表明這種RNA修飾具有許多重要的功能，如今年1月，研究人員發(fā)現(xiàn)這種修飾的一個(gè)主要功能是控制RNA的壽命和降解，這一過(guò)程對(duì)于健康細(xì)胞發(fā)育極為重要。

RNA壽命延長(zhǎng)將會(huì)導(dǎo)致生成更多的蛋白。如果這一去甲基化機(jī)制存在缺陷，就有可能大大地影響你的細(xì)胞蛋白質(zhì)水平。其中的一些蛋白質(zhì)有可能對(duì)于人類(lèi)機(jī)體的能量調(diào)控至關(guān)重要，影響了肥胖。這一研究揭示了mRNA上的m6A修飾如何影響mRNA的半衰期轉(zhuǎn)而調(diào)控細(xì)胞蛋白質(zhì)數(shù)量的機(jī)制。

近來(lái)還有研究者發(fā)現(xiàn)，通過(guò)減少m6A甲基化酶來(lái)抑制甲基化會(huì)擾亂生物鐘，使生物鐘周期延長(zhǎng)。而過(guò)表達(dá)這種甲基化酶會(huì)使周期縮短。研究顯示，當(dāng)m6A甲基化被抑制時(shí)，細(xì)胞核的mRNA輸出受到延遲。此外細(xì)胞中還出現(xiàn)了廣泛的mRNA穩(wěn)定化，特別是與生物鐘有關(guān)的蛋白編碼mRNA。

而另外一種修飾方式：尿苷化（uridylation，U-tail）也具有一些特殊作用。2012年，研究人員發(fā)現(xiàn)了miRNAs生物形成途徑中的一名新成員：尿苷化轉(zhuǎn)移酶TUT7/4/2，并與之前研究成果結(jié)合，證明了尿苷化的雙重作用。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)的pre-miRNAs（group I，一類(lèi)）不同，二類(lèi)（group II）pre-miRNAs需要Drosha酶加工出一種更短的3’突出端——僅1 nt長(zhǎng)，因此需要Dicer酶加工過(guò)程的3端單尿苷化（mono-uridylation）。而且值得注意到是，對(duì)于癌癥發(fā)生發(fā)展具有重要意義的let-7和miR-105兩種miRNAs，其大部分都屬于二類(lèi)pre-miRNAs。

這些研究結(jié)果均表明了尿苷化的雙重作用，并指出 TUT7/4/2參與了miRNAs生物形成途徑，是這一途徑中的一名新成員。

為了能完成精確沉默各種不同mRNA的任務(wù)，生物機(jī)體需要通過(guò)加工過(guò)程和成熟后處理等多種微調(diào)機(jī)制，確保其穩(wěn)定性和有效性。了解RNA的修飾過(guò)程，將有助于科學(xué)家們解析這一作用機(jī)制，以及這一機(jī)制出現(xiàn)問(wèn)題后，如果進(jìn)行彌補(bǔ)。