科學(xué)家們一直致力于在基因組中尋找與癌癥有關(guān)的遺傳學(xué)改變。在此基礎(chǔ)上，人們對(duì)癌癥的理解以及癌癥治療都取得了巨大的進(jìn)展。

這類(lèi)研究大多關(guān)注基因組的編碼區(qū)域，但這一區(qū)域只占到人類(lèi)DNA的2%，應(yīng)該還有大量癌癥相關(guān)突變發(fā)生在非編碼DNA上。非編碼DNA曾被稱(chēng)為“垃圾DNA”，雖然人們?cè)缫阎浪鼈兤鋵?shí)并不是垃圾（許多轉(zhuǎn)錄為RNA），但解析這些序列的功能并不容易。

日前賓夕法尼亞大學(xué)的副教授Lin Zhang領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一個(gè)非編碼RNA的表達(dá)與卵巢癌有關(guān)，這一成果發(fā)表在本周的Cancer Cell雜志上。

研究人員在卵巢癌、乳腺癌等12種癌癥中，建立了將近14,000個(gè)長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA）的DNA拷貝數(shù)圖譜。卵巢癌和乳腺癌是兩個(gè)主要的BRCA相關(guān)癌癥。隨后，他們以臨床、遺傳學(xué)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)進(jìn)行過(guò)濾，剔除了與癌癥無(wú)關(guān)的拷貝數(shù)改變，系統(tǒng)地研究了剩下的37個(gè) lncRNA。

研究顯示，1號(hào)染色體上的FAL1（focally amplified lncRNA）就是一個(gè)RNA癌基因。迄今為止，只有少數(shù)lncRNA與癌癥關(guān)聯(lián)起來(lái)。研究人員給免疫功能低下的小鼠引入人類(lèi)卵巢腫瘤，然后注入siRNA對(duì)FAL1進(jìn)行RNA干擾，這一措施成功使腫瘤出現(xiàn)了萎縮。

個(gè)性化診斷

FAL1在卵巢癌和乳腺癌中存在過(guò)表達(dá)，通過(guò)RNAi阻斷該基因的活性，能減少癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。另一方面，這個(gè)基因的過(guò)表達(dá)會(huì)促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)。研究人員在人卵巢癌樣本中進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)FAL1的高表達(dá)與預(yù)后差有關(guān)。

“這是首次在全基因組范圍內(nèi)，通過(guò)生物信息學(xué)和臨床信息系統(tǒng)性地鑒定lncRNA，”Zhang說(shuō)。

為了鑒定FAL1的功能，研究人員找到了與FAL1 RNA有關(guān)的蛋白BMI1。BMI1是基因調(diào)控復(fù)合體PRC1中的一員，能下調(diào)數(shù)百個(gè)基因的表達(dá)，其中就包括編碼腫瘤抑制蛋白p21的基因。研究顯示，FAL1缺失會(huì)使BMI1蛋白變得不穩(wěn)定。

研究指出，卵巢癌中的FAL1擴(kuò)增使FAL1 RNA過(guò)量，增強(qiáng)了BMI1蛋白的穩(wěn)定性，下調(diào)了p21，并最終導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)脫離控制。FAL1的表達(dá)可以作為生物學(xué)指標(biāo)，幫助人們預(yù)測(cè)BRCA相關(guān)癌癥的預(yù)后情況。另外，人們也可以開(kāi)發(fā)小分子藥物，特異性靶標(biāo)FAL1 RNA或者阻斷FAL1-BMI1相互作用，對(duì)相關(guān)癌癥進(jìn)行治療。