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Oncogene:強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌

日期:2014-09-11 09:02:06

 

近年來,micro RNAmiRNA)成為了對(duì)抗癌癥的關(guān)鍵,人們?cè)诎┌Y模型和臨床試驗(yàn)中對(duì)這些分子進(jìn)行了廣泛的研究。

 

一項(xiàng)新研究表明,兩種miRNA結(jié)合起來治療(let-7miR-34)能夠在非小細(xì)胞肺癌的動(dòng)物模型中更好地抑制腫瘤生長(zhǎng)。該治療方案毒性更低,而且能靶標(biāo)多個(gè)癌癥相關(guān)通路,為這種侵襲性極強(qiáng)的惡性疾病帶來了新的希望。相關(guān)論文發(fā)表在近期的Oncogene雜志上。

 

“人們常常將癌癥藥物結(jié)合起來使用,以免癌細(xì)胞產(chǎn)生抵抗,”文章的資深作者,BIDMC Frank Slack說。“miRNA能靶標(biāo)許多癌基因,將兩種miRNA結(jié)合起來治療癌癥應(yīng)該也會(huì)更有效果。”

 

肺癌是一種嚴(yán)重危害人類健康的惡性腫瘤,也是全世界發(fā)病率和死亡率最高的癌癥之一。近年來確診的肺癌大多屬于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。

 

NSCLC侵襲性特別高,這是因?yàn)槔鄯e的突變影響了RASp53通路,”Slack說。大約25%NSCLC患者存在K-RAS突變,50%的患者存在p53突變。目前還沒有已批準(zhǔn)藥物能夠有效治療這類患者。

 

Slack等人此前曾發(fā)現(xiàn),let-7miR-34具有抑制腫瘤的功能。“這兩個(gè)miRNA能夠在多種細(xì)胞和動(dòng)物模型中抑制腫瘤的生長(zhǎng),”Slack說。“NSCLC的腫瘤形成依賴于多個(gè)信號(hào)通路,而let-7miR-34能夠抑制不同的癌基因,我們想,將它們聯(lián)合起來使用可能會(huì)更有效。”

 

“削弱let-7的表達(dá),會(huì)使細(xì)胞分裂脫離控制,而這是癌癥的重要標(biāo)志,”Slack介紹道,他是let-7的發(fā)現(xiàn)者之一。Slack等人通過篩查發(fā)現(xiàn),著名的癌基因RAS受到let-7的調(diào)控。Slack等人在肺癌動(dòng)物模型中測(cè)試了這種miRNA的治療效果。研究顯示,靜脈注射攜帶let-7脂質(zhì)體納米顆粒,可以直接將這種miRNA運(yùn)送到肺部的腫瘤。

 

研究人員知道miR-34p53的下游效應(yīng)子,而p53被稱為“基因組衛(wèi)士”。“許多類型的癌癥都存在著p53缺失,于是我們檢測(cè)了miR-34在肺癌中的作用,”Slack說。研究人員用同樣的脂質(zhì)體將miR-34送入肺癌模型,發(fā)現(xiàn)miR-34也能夠有效地抑制癌癥。

 

隨后,研究人員將兩種miRNA聯(lián)合起來使用(各取一半劑量),結(jié)果表明聯(lián)合療法能夠更好的阻止癌基因表達(dá),抑制癌細(xì)胞增殖和侵襲,改善NSCLC小鼠的生存情況。“在這種策略下,一半劑量的miRNA就足夠起作用,而且實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的耐受情況很好,”Slack說。“我們使用的脂質(zhì)體microRNA遞送試劑已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)。”