活細(xì)胞就像一個小型的工廠，負(fù)責(zé)生成超過2.5萬種具有非常特異性的三維形狀的不同蛋白質(zhì)。就像一條不堪重負(fù)的流水線會出錯那樣，壓力狀態(tài)下的細(xì)胞最終會生成未折疊或錯誤折疊的畸形蛋白質(zhì)。

現(xiàn)在來自杜克大學(xué)的研究人員證實，細(xì)胞能夠識別出這些錯誤折疊蛋白的累積，就像飽受壓力的員工有可能暫時將文件從擠爆了的收件箱移動到“雜物抽屜”中一樣，細(xì)胞會重新安排它的工作量以此來作出反應(yīng)。

發(fā)表在9月11日《細(xì)胞》（Cell）雜志上的這項研究，有可能提供有關(guān)錯誤折疊的蛋白質(zhì)堆積導(dǎo)致的一些疾病，如阿爾茨海默氏癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病、帕金森病和2型糖尿病的新認(rèn)識。

杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)教授Christopher V. Nicchitta博士說：“我們鑒別出了細(xì)胞響應(yīng)壓力的一種全新機制。實質(zhì)上是細(xì)胞重塑了它的蛋白質(zhì)生產(chǎn)機器的組織以劃分手頭的任務(wù)。”

在近幾十年來，人們已然了解了這些細(xì)胞工廠的一般結(jié)構(gòu)和工作流程。首先，緊鎖在每個細(xì)胞細(xì)胞核中的DNA藍(lán)圖會被轉(zhuǎn)錄為信使RNA（mRNA）。 然后，mRNA移動到位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面上的核糖體處。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的核糖體是將RNA翻譯為蛋白質(zhì)的小型組裝線。

當(dāng)細(xì)胞遭受到壓力時（無論是過熱或是饑餓），蛋白質(zhì)再也不能正確折疊。這些未折疊的蛋白質(zhì)可以發(fā)出稱作為未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR)的警報，使組裝線減速，清除錯誤折疊產(chǎn)物。Nicchitta想知道應(yīng)激反應(yīng)是否可能還利用了其他的策略來應(yīng)對這一問題。

在這項研究中，Nicchitta和同事們用一種應(yīng)激誘導(dǎo)劑毒胡蘿卜內(nèi)酯（thapsigargin）處理了組織培養(yǎng)細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞遭到壓力時，它們會將來一些mRNAs從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)移動到細(xì)胞溶質(zhì)。一旦壓力解除，這些mRNAs會返回到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生產(chǎn)車間的一些位點。

Nicchitta說：“你可以減慢蛋白質(zhì)生成，但有時候僅減慢工作流程還不夠。你可以激活一些基因來幫助破壞錯誤折疊的蛋白質(zhì)，但有時候它們堆積的速度實在是太快。我們發(fā)現(xiàn)了一種能夠更好地起作用的機制——它有效地暫停了所有的工作。一旦恢復(fù)正常，mRNAs就從這種暫時停滯狀態(tài)中釋放出來。

有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激過程中，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞質(zhì)之間穿梭的核糖體只影響了一小群mRNAs，這些mRNAs會生成如激素一類的分泌蛋白或是像生長因子受體那樣的膜蛋白——這些蛋白質(zhì)類型如果發(fā)生錯誤折疊會引發(fā)應(yīng)激反應(yīng)。他們還不確定這意味著什么。

Nicchitta現(xiàn)正在尋找最終決定應(yīng)激反應(yīng)過程中細(xì)胞采用哪種機制的因子。他已經(jīng)找到了一個有前景的候選因子，并在觀測當(dāng)這一因子受到操控時細(xì)胞如何對壓力做出反應(yīng)。