針對(duì)胰腺癌小鼠模型中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells, CTCs）進(jìn)行分析，研究人員揭示出了幾組CTCs獨(dú)特的基因表達(dá)模式，其中包括與原發(fā)腫瘤有著顯著的差別，有可能促成了轉(zhuǎn)移能力的特征。

來自麻省總醫(yī)院(MGH)癌癥中心的研究人員鑒別出了幾種不同類型的胰腺CTCs，并發(fā)現(xiàn)了一些意外的因子有可能成為改善這一致死性腫瘤治療的靶點(diǎn)。他們的研究結(jié)果將發(fā)表在9月25日的《Cell Reports》雜志上。

論文的主要作者、麻省總醫(yī)院癌癥中心David T. Ting博士說：“結(jié)合麻省總醫(yī)院開發(fā)的一種新型微流體CTC分離裝置和單細(xì)胞RNA測(cè)序，我們獲得了有關(guān)這些細(xì)胞的一些生物學(xué)新認(rèn)識(shí)，并揭示了阻止癌癥擴(kuò)散的一些新途徑。”

由于能夠通過進(jìn)入血液中的CTCs快速地?cái)U(kuò)散，胰腺癌是最致命的腫瘤之一。其病死率極高，因此又被稱作為“癌中之王”。最早期從血液樣本中分離出CTCs的技術(shù)依賴于已知腫瘤特異性標(biāo)記蛋白之間的互作，有可能會(huì)漏掉不表達(dá)這些特異標(biāo)記物的細(xì)胞。當(dāng)前研究中所使用的這一稱作為CTC-iChip的裝置，是通過除去其他的成分，分離出血液樣本中所有的CTCs，不管它們的表面表達(dá)什么樣的蛋白。不同于以前的CTC捕獲裝置，由于這些CTCs收集在溶液之中，適用于先進(jìn)的RNA測(cè)序技術(shù)來揭示各個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)模式。

利用一種眾所周知的胰腺癌小鼠模型，研究人員首先從5只小鼠的血液中分離出了168個(gè)CTCs。分析每個(gè)CTC的RNA轉(zhuǎn)錄本，根據(jù)它們彼此之間以及與原發(fā)腫瘤的基因表達(dá)模式差異揭示出了不同的幾組CTCs。作者們將最大的一組稱作“典型CTCs”（classic CTCs），他們發(fā)現(xiàn)在這些CTCs中一種干細(xì)胞基因Aldh1 a2，以及兩種基本細(xì)胞類型——上皮和間質(zhì)特征性的一些基因表達(dá)升高。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換是與腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲相關(guān)聯(lián)的事件。Igfbp5是幾乎所有的典型CTCs均表達(dá)的另一個(gè)基因，然而它卻只在原發(fā)腫瘤中上皮癌細(xì)胞與提供營(yíng)養(yǎng)微環(huán)境的支持間質(zhì)細(xì)胞交界的位點(diǎn)表達(dá)，這表明了這些區(qū)域有可能是CTCs的源頭。

最讓研究小組驚訝地是，他們觀察到通常主要表達(dá)于間質(zhì)細(xì)胞中的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）基因，在所有典型CTCs中高水平表達(dá)。以往的研究表明，轉(zhuǎn)移的建立取決于適當(dāng)?shù)募?xì)胞微環(huán)境——CTCs將自身作為“種子”種植在細(xì)胞微環(huán)境 “土壤”之中。表達(dá)ECM基因是這一環(huán)境的一個(gè)重要方面。CTCs自身表達(dá)ECM基因表明，這些血液傳播細(xì)胞有可能提供或是幫助準(zhǔn)備了自身的“土壤”。

對(duì)來自人類胰腺癌、乳癌或前列腺癌患者血液樣本的CTCs進(jìn)行分析，研究人員還發(fā)現(xiàn)幾種ECM基因表達(dá)升高。一種特殊的基因SPARC高水平表達(dá)于所有的胰腺CTCs以及31%的乳腺CTCs中。進(jìn)一步的試驗(yàn)揭示，在人類胰腺癌細(xì)胞中抑制SPARC表達(dá)可以降低它們遷移和侵襲組織的能力，當(dāng)將SPARC受到抑制的胰腺腫瘤移植到小鼠模型體內(nèi)時(shí)，生成的轉(zhuǎn)移灶顯著減少，支持了這一蛋白在腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能中起作用。

Ting 說：“由于對(duì)于胰腺癌我們的治療選擇有限，了解ECM在這種腫瘤中的作用似乎非常的重要。大量的研究工作都將焦點(diǎn)放在靶向微環(huán)境來提高化療效率上，一些數(shù)據(jù)證實(shí)環(huán)境間質(zhì)細(xì)胞可以增強(qiáng)腫瘤的遷移能力，表明不論是由間質(zhì)細(xì)胞或是腫瘤細(xì)胞自身生成，ECM蛋白都非常的重要?，F(xiàn)在我們需要調(diào)查的是，治療靶向ECM是否能夠在它們有機(jī)會(huì)轉(zhuǎn)移之前破壞腫瘤微環(huán)境和CTCs。”