CD38：作為一種多功能的外切酶，為腫瘤免疫治療提供新策略
日期：2020-12-17 10:27:33
近日，Nature子刊Nature Metabolis收錄的兩篇抗衰老領(lǐng)域的文章引來(lái)了不少關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)，CD38竟是“不老分子”NDA+消耗的“元兇” [1-2]。我們知道，NAD+是一種與衰老相關(guān)的關(guān)鍵代謝物，NAD+含量通常隨著機(jī)體衰老而降低，其背后的驅(qū)動(dòng)因素，卻一直是個(gè)謎團(tuán)?？茖W(xué)家們猜測(cè)靶向CD38有望成為人類(lèi)的休眠開(kāi)關(guān)。盡管這方面尚未得到臨床證實(shí)，但是另一方面，靶向CD38在腫瘤方面的治療，已經(jīng)在臨床中發(fā)揮重要的價(jià)值。如此多功能的CD38，到底是什么，它在腫瘤免疫環(huán)境中的機(jī)制是怎樣的？它為何還與衰老相關(guān)？帶著疑問(wèn)，讓我們?nèi)ヒ黄鹆私馓剿鳌?/p>
1、CD38的結(jié)構(gòu)和功能
CD38是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，分子量為46kDa。1980年，CD38作為T(mén)細(xì)胞激活的特異性標(biāo)記物，被E.L.Reinherz和S.F.Schlossman等科學(xué)家發(fā)現(xiàn)。CD38整體結(jié)構(gòu)為N末端短的細(xì)胞質(zhì)尾，單次跨膜域和C端較長(zhǎng)的胞外區(qū)（圖1） [3]。CD38具有環(huán)化酶和水解酶的活性，是一種雙功能胞外酶，參與核苷酸代謝。CD38使用NAD+作為底物來(lái)形成環(huán)狀A(yù)DP核糖（cADPR）等核苷酸代謝產(chǎn)物 [4, 5]。核苷酸代謝產(chǎn)物是有效的第二信使，可調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中Ca2+的動(dòng)員，激活控制各種生物學(xué)過(guò)程的信號(hào)通路，例如淋巴細(xì)胞增殖、胰腺B細(xì)胞分泌胰島素、T細(xì)胞活化等 [6]。CD38的這種活性對(duì)于維持體內(nèi)NAD、煙酰胺等物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡非常重要。也有研究發(fā)現(xiàn)，CD38同CD39、CD73、CD203a等一起，可降解ATP、NAD+、cADPR、AMP，從而產(chǎn)生ADO，誘導(dǎo)抑制性的免疫微環(huán)境 [7]。
圖1. CD38結(jié)構(gòu)
*圖片來(lái)源于FASEB jouranl出版物[3]。
CD38在人多種組織中都有表達(dá)，包括淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞胰腺、腦、脾臟和肝細(xì)胞等 [8, 9]。CD38的表達(dá)與多種疾病有關(guān)，包括艾滋病、自身免疫性疾?。ɡ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）、Ⅱ型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和癌癥 [10-12]。
2、CD38與非實(shí)體腫瘤的關(guān)系
CD38在一些非實(shí)體腫瘤中高度表達(dá)。CD38是慢性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-CLL）的預(yù)測(cè)因子。臨床表明B-CLL患者外周血中單克隆性淋巴細(xì)胞多數(shù)高表達(dá)CD38與不良預(yù)后密切相關(guān) [13]。其它非實(shí)體瘤，包括巨球蛋白血癥（Waldenstr?m’s macroglobulinemia） [14]、原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變（primary systemic amyloidosis） [15]、套細(xì)胞淋巴瘤 [16]、急性髓系白血病 [17]、急性淋系白血病 [18]、NK細(xì)胞白血病（NK cell leukemia） [20]等，CD38均有較高的表達(dá)。
值得關(guān)注的是，在多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）中，CD38在漿細(xì)胞有極高的表達(dá)，并對(duì)免疫有抑制作用 [20]。而在正常淋巴和髓系細(xì)胞上，CD38表達(dá)少。正是由于這種表達(dá)和分布的特異性，使CD38已成為治療多發(fā)性骨髓瘤一個(gè)有效靶點(diǎn)。如圖2所示，靶向漿細(xì)胞表面CD38受體的單克隆抗體，可以觸發(fā)多種不同的作用機(jī)制，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng) [20]。
圖2. CD38單抗治療多發(fā)性骨髓瘤的作用機(jī)制
*圖片來(lái)源于Frontiers in immunology出版物[20]。
3、CD38與實(shí)體瘤的關(guān)系
已有研究表明CD38表達(dá)水平與腺苷增加密切相關(guān)，而腺苷是實(shí)體瘤腫瘤微環(huán)境中重要的免疫抑制因子 [21]。在某些實(shí)體腫瘤中，CD38的高表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生大量的腺苷，腺苷將招募Treg細(xì)胞、MDSC細(xì)胞、CAF細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞，從而抑制免疫系統(tǒng)的活性。此外，腺苷與免疫細(xì)胞表面的A2AR受體結(jié)合來(lái)激活免疫細(xì)胞內(nèi)部的抑制信號(hào)通路 [22]。意味著CD38將通過(guò)腺苷受體信號(hào)傳導(dǎo)抑制CD8+T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性和功能（圖3）。
圖3. CD38在實(shí)體瘤腫瘤微環(huán)境免疫抑制信號(hào)通路
*圖片來(lái)源于Successful Drug Discovery出版物[22]。
雖然CD38在實(shí)體瘤中的進(jìn)展有待深入探索，但對(duì)黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、食管癌、宮頸癌和肺癌的研究已經(jīng)開(kāi)始。在這些疾病中，CD38作為一種腫瘤促進(jìn)因子發(fā)揮作用 [23]。
4、CD38與衰老的關(guān)系
在文章開(kāi)篇所提到的發(fā)表在《自然代謝》雜志的兩項(xiàng)研究中，作者發(fā)現(xiàn)隨著細(xì)胞的衰老，代謝負(fù)擔(dān)逐漸加重，衰老細(xì)胞及其分泌的信號(hào)會(huì)引發(fā)CD38的激活，進(jìn)而導(dǎo)致NAD+的降解，消耗NAD+的含量（圖4） [1]。NAD+廣泛分布在人體所有細(xì)胞當(dāng)中，是人最重要的輔酶之一，尤其是對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老和維持機(jī)體正常功能至關(guān)重要。初步的研究數(shù)據(jù)表明，在老年動(dòng)物中阻斷CD38的活性可以恢復(fù)特定組織中的NAD+水平 [2]。那么，靶向CD38的藥物或可為科學(xué)家們提供另一種方法來(lái)防止人體NAD+的下降，從而抵抗衰老。
圖4. 衰老細(xì)胞激活CD38，增加NAD+消耗，引起NAD+水平下降
*圖片來(lái)源于Nature Metabolism出版物[1]。
5、靶向CD38的研發(fā)藥物及臨床意義
近年來(lái)，以CD38為靶點(diǎn)的多種新型免疫治療方法已在臨床前模型和臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。2015年，強(qiáng)生公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的全人源抗CD38抗體達(dá)雷妥尤單抗（Daratumumab, Darzalex）獲準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)型、耐藥型多發(fā)性骨髓瘤患者，是首個(gè)上市的CD38抗體藥物。
2020年3月2日，賽諾菲研發(fā)的抗腫瘤藥物Isatuximab獲得FDA批準(zhǔn)，是繼強(qiáng)生Darzalex之后第二款CD38抗體藥物，同樣是用于治療復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤。目前，無(wú)論Daratumumab還Isatuximab在多發(fā)性骨髓瘤治療中均體現(xiàn)了顯著的療效。
值得注意的是，目前多家藥企包括國(guó)內(nèi)的尚健生物和友芝友生物也開(kāi)始了CD38抗體藥的研發(fā)。近日，凱信遠(yuǎn)達(dá)醫(yī)藥CASI Pharmaceutical公司提交了其新型抗CD38單克隆抗體的新藥研究申請(qǐng)，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。更多的藥企正在加入這一競(jìng)爭(zhēng)隊(duì)列，詳見(jiàn)下表。
| 藥物名稱(chēng) | 研發(fā)狀態(tài) | 公司 | 適應(yīng)癥 | 更新日期 |
|---|---|---|---|---|
| Isatuximab | 批準(zhǔn)上市 | Immunogen Inc; | 多發(fā)性骨髓瘤; 陰燃多發(fā)性骨髓瘤; 急性淋巴細(xì)胞白血病; 急性髓細(xì)胞樣白血病; |
2020-11-06 |
| Daratumumab/Hyaluronidase-fihj | 批準(zhǔn)上市 | 楊森; | 多發(fā)性骨髓瘤; | 2020-08-28 |
| Daratumumab(達(dá)雷妥尤單抗) | 批準(zhǔn)上市 | 楊森; | 多發(fā)性骨髓瘤; 淀粉樣變; 陰燃多發(fā)性骨髓瘤; 急性淋巴細(xì)胞白血病; 結(jié)外NK-T細(xì)胞淋巴瘤; 骨髓增生異常綜合征; 淋巴瘤; 套細(xì)胞淋巴瘤; |
2020-08-28 |
| MOR-202 | 臨床三期 | Morphosys Ag; | 多發(fā)性骨髓瘤; 膜性腎小球腎炎; |
2020-08-28 |
| TAK-573 | 臨床二期 | Takeda Pharmaceutical Co Ltd; | 多發(fā)性骨髓瘤; 非小細(xì)胞肺癌; 黑色素瘤; 前列腺癌; 三陰性乳腺腫瘤; 頭頸癌; 胰腺導(dǎo)管癌; |
2020-08-28 |
| TAK-079 | 臨床二期 | 武田藥品工業(yè)株式會(huì)社; | 特發(fā)性血小板減少性紫癜; 重癥肌無(wú)力; 多發(fā)性骨髓瘤; 復(fù)發(fā); 系統(tǒng)性紅斑狼瘡; 自身免疫疾病; |
2020-08-28 |
| FT-500 | 臨床一期 | Fate therapeutics, University of Minnesota | 實(shí)體瘤 | 2020-09-28 |
| AMG-424 | 臨床一期 | Amgen Inc; Xencor; |
多發(fā)性骨髓瘤; 復(fù)發(fā); |
2020-09-07 |
| STI-6129 | 臨床一期 | Sorrento; Therapeutics |
淀粉體輕鏈淀粉樣變性 | 2020-09-27 |
| Anti CD38 chimeric antigen receptor T-cell therapy (Sorrento Therapeutics) | 臨床一期 | Celularity; Sorrento Therapeutics; |
多發(fā)性骨髓瘤; | 2020-08-28 |
| GBR-1342 | 臨床一期 | Glenmark Pharmaceuticals; | 多發(fā)性骨髓瘤; | 2020-08-28 |
| Anti-BCMA anti-CD38 bispecific chimeric antigen receptor T cell therapy | 臨床一期 | Shengyan Pharmaceutical Technology; 武漢協(xié)和醫(yī)院; |
多發(fā)性骨髓瘤; | 2020-08-28 |
| Recombinant human anti-CD38 momoclonal antibody | 臨床申請(qǐng) | 杭州尚健生物技術(shù)有限公司; | 血液腫瘤; | 2020-08-28 |
| Y-150(重組抗CD38和CD3雙特異性抗體) | 臨床申請(qǐng) | 武漢友芝友生物制藥有限公司; | 多發(fā)性骨髓瘤; | 2020-08-28 |
| CID-103 | 臨床申請(qǐng) | Tusk Therapeutics; CASI pharmaceuticals | 多發(fā)性骨髓瘤; 血液腫瘤; |
2020-08-28 |
*數(shù)據(jù)來(lái)源于藥渡
癌癥和自身免疫病是抗體藥物臨床應(yīng)用的最重要領(lǐng)域。CD38單抗藥物的研發(fā)從上世紀(jì)90年代開(kāi)始，但目前僅有兩款CD38單抗獲批上市。根據(jù)強(qiáng)生最新財(cái)報(bào)，2019年Darzalex的全球銷(xiāo)售額達(dá)到29億美元。市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，Darzalex 2024年全球銷(xiāo)售額有望達(dá)到60億美元。為了應(yīng)對(duì)一個(gè)全球每年超過(guò)13萬(wàn)新發(fā)患者的多發(fā)性骨髓瘤，CD38抗體藥物的出現(xiàn)為治療多發(fā)性骨髓瘤提供了有力武器。靶向CD38的抗體除了可以對(duì)抗腫瘤，在治療纖維化、代謝紊亂等老化相關(guān)疾病中的潛在價(jià)值也將不容小覷。因此，CD38靶向藥研發(fā)正成為大藥企不可規(guī)避的選項(xiàng)。
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