熱穩(wěn)定抗原-CD24

CD24是一種熱穩(wěn)定抗原，屬于糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定的細(xì)胞表面蛋白。CD24最初被認(rèn)為是B細(xì)胞的標(biāo)記物，在B細(xì)胞分化早期階段表達(dá)，同時(shí)對(duì)淋巴細(xì)胞成熟、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及生理狀態(tài)下的組織更新起到重要的作用。CD24主要表達(dá)于造血系統(tǒng)的細(xì)胞、神經(jīng)組織以及一些特定的上皮細(xì)胞，同時(shí)也見于大多實(shí)體腫瘤、炎癥組織以及自身免疫性疾病的某些細(xì)胞。眾多研究發(fā)現(xiàn)，CD24在生理與病理狀態(tài)下具有完全相反的作用——在生理狀態(tài)下，CD24可抑制組織生長；但在病理狀態(tài)下，CD24卻促進(jìn)細(xì)胞增殖。這些生理特性使得CD24在自身免疫性疾病、炎癥、腫瘤等疾病的治療研究中受到關(guān)注。

“別吃我”信號(hào)蛋白-CD24

眾所周知，癌細(xì)胞會(huì)通過表達(dá)“別吃我”信號(hào)蛋白，來避免被免疫細(xì)胞殺傷或清除，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。這種信號(hào)蛋白被形象的稱為“別吃我”信號(hào)蛋白。早期，大多數(shù)研究人員發(fā)現(xiàn)CD24在多種實(shí)體瘤腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，但其生物學(xué)功能不清楚。2019年，一項(xiàng)研究揭示了CD24/Siglec-10信號(hào)通路在卵巢癌和乳腺癌腫瘤中發(fā)揮的重大作用，表明CD24與巨噬細(xì)胞上的Siglec-10（sialic-acid-binding Ig-like lectin10）互相作用，可抑制巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬，敲除CD24或Siglec-10，將促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用（圖1）。因此，CD24被認(rèn)為是一種新型腫瘤免疫靶點(diǎn)，與明星分子CD47一樣，也是一種腫瘤細(xì)胞“別吃我”信號(hào)蛋白。（點(diǎn)擊可查看CD47相關(guān)文章）

圖1. CD24/Siglec-10信號(hào)通路

CD24為何成為COVID-19重要靶點(diǎn)？

我們先回到這個(gè)新藥：EXO-CD24。首先，EXO-CD24 并不是一個(gè)抗病毒的藥物，而是作為一款尚在試驗(yàn)當(dāng)中的免疫治療藥物。這個(gè)藥的本質(zhì)是一種包裹著CD24的外泌體。外泌體（exosomes）是一種細(xì)胞分泌的微小膜泡，廣泛分布于各種體液中，外泌體可以攜帶多種蛋白質(zhì)、脂類、DNA和RNA等信息，形成一種細(xì)胞-細(xì)胞間的信號(hào)傳遞。真正起效的還是CD24，它可以通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)人體的免疫反應(yīng)。CD24正是憑借其良好的抑制免疫風(fēng)暴的能力，被用于治療中至重癥新冠患者。這并非CD24第一次因抑制免疫風(fēng)暴而用于新冠治療的藥物，在此之前還有CD24-Fc。

2020年11月，默沙東（Merck）宣布以4.25億美元的預(yù)付款收購美國公司昂科免疫（OncoImmune）藥物CD24-Fc，但考慮到新的試驗(yàn)及相應(yīng)規(guī)模的生產(chǎn)，至少到2022年上半年才能完成。2021年4月15日，默沙東宣布暫停CD24-Fc治療新冠住院患者的臨床研究，但 CD24-Fc其他適應(yīng)癥不受影響。早在去年，昂科免疫公布了III臨床中期數(shù)據(jù)，203例患者接受CD24-Fc治療，降低死亡率超過50%。

因抑制免疫風(fēng)暴而用于新冠治療的藥物，還有妥珠單抗和激素類藥物。但對(duì)于靶向單一細(xì)胞因子通路的妥珠單抗，重癥患者的臨床益處目前不是很明朗。從機(jī)制上來看，CD24比IL-6/IL-6R等單一細(xì)胞因子作為靶點(diǎn)的潛力更大，但不管是CD24-Fc或EXO-C24治療COVID-19，其具體臨床益處仍需繼續(xù)臨床驗(yàn)證。

CD24最新臨床研究進(jìn)展

來自Clinical Trials的數(shù)據(jù)表明，針對(duì)CD24的臨床藥物已有4款在研項(xiàng)目，適應(yīng)癥主要為COVID-19。來自藥渡的數(shù)據(jù)表明，其中2款已處于臨床階段，分別是CD24-Fc，EXO-CD24。除了用于COVID-19，藥物CD24-Fc還用于骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細(xì)胞白血病，白血病等多種免疫類型疾病治療。因此，CD24作為新型的免疫調(diào)節(jié)分子，不僅僅是作用于COVID-19，大量研究已表明CD24在惡心腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫應(yīng)答，提示CD24有望作為抗腫瘤治療的潛力靶標(biāo)。同樣，我們期待更多基于CD24靶向藥能在COVID-19的臨床研究中有更重要的突破，這將使得CD24這個(gè)靶點(diǎn)再次大放異彩。

數(shù)據(jù)來源：Clinical Trials

為鼎力協(xié)助各藥企針對(duì)CD24在新冠COVID-19或免疫疾病領(lǐng)域上的研發(fā)，CUSABIO推出CD24活性蛋白產(chǎn)品 Recombinant Human CD24 -Nanoparticle (Active) (Code: CSB-MP004902HU) ，歡迎聯(lián)系我們。