CXCR4：G蛋白耦聯(lián)受體（GPCR）家族，再出腫瘤免疫治療新藥！
日期：2022-02-28 10:17:51
2022年1月18日，趨化因子受體CXCR4拮抗劑Motixafortide，進(jìn)行了新藥上市申請(qǐng)前（pre-NDA）會(huì)議，藥物開發(fā)公司BioLineRx表示，計(jì)劃今年上半年遞交NDA。目前，CXCR4拮抗劑已有多款在研，按研究進(jìn)度，Motixafortide有望率先獲批，成為繼普樂沙福（Plerixafor）之后獲批的第二款CXCR4拮抗劑，用于乳腺癌治療。
人體中，不同趨化因子受體-配體軸的相互作用構(gòu)成了復(fù)雜的趨化因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，對(duì)自身免疫和癌癥等疾病方面有著重要影響。近年來，隨著對(duì)趨化因子受體結(jié)構(gòu)和機(jī)制的深入理解，更多趨化因子受體相關(guān)抗體類藥物也步入臨床。CXCR4作為具有代表性的G蛋白耦聯(lián)受體（GPCR）一員，在介導(dǎo)腫瘤定向遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用，多項(xiàng)CXCR4開發(fā)藥物在臨床治療中表現(xiàn)出巨大的潛力，這些藥物將為腫瘤免疫治療開辟一條新的途徑。
什么是CXCR4？
趨化因子受體（C X C chemokine receptor 4，CXCR4）是一個(gè)具有7次跨膜結(jié)構(gòu)的G蛋白耦聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptor，GPCR），由352個(gè)氨基酸組成，其編碼基因位于染色體2q21 [1-2]。CXCR4作為GPCR家族中的一員，GPCR的超家族群已經(jīng)被證明是許多藥物的藥理作用靶點(diǎn)（點(diǎn)擊查看GPCR抗體藥物研究進(jìn)展大盤點(diǎn)）。CXCR4在體內(nèi)大部分組織和器官上都有表達(dá)，包括骨髓、臍血和動(dòng)員的外周血來源的細(xì)胞表面，以及多種非造血干細(xì)胞表面表達(dá)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到特定器官是不同器官通過趨化作用吸引特定類型腫瘤細(xì)胞歸巢的結(jié)果。在眾多的趨化因子受體中，CXCR4在許多腫瘤中都存在表達(dá)增強(qiáng)。目前的研究表明，與趨化因子受體CXCR4相關(guān)的癌癥超過23種，它還能促進(jìn)血管生成，細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)或生存 [3]。此外，還參與HIV病毒感染 [4]。這些生物學(xué)功能決定了CXCR4靶向藥可用于腫瘤、造血干細(xì)胞動(dòng)員、HIV等疾病的治療。
CXCR4的配體
趨化因子CXCL12（又稱SDF-1，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1）是CXCR4的唯一配體，屬于CXC趨化因子家族成員，分子量約為8 kD。CXCL12包含α和β兩個(gè)異構(gòu)體，由骨髓基質(zhì)細(xì)胞及其他相關(guān)的間皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌 [5]。CXCR4作為CXCL12行使功能的唯一跨膜受體，組成的CXCR4/CXCL12軸參與諸多生物學(xué)過程，包括①腫瘤的轉(zhuǎn)移、增殖、黏附以及血管新生多種機(jī)制；②介導(dǎo)造血干細(xì)胞的動(dòng)員與歸巢，與趨化干細(xì)胞靶向受損組織、擴(kuò)大旁分泌和促進(jìn)血管新生有關(guān)；③調(diào)節(jié)成熟B細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，與機(jī)體的免疫功能有著密切的關(guān)系 [3, 6]。因此，CXCR4通過結(jié)合CXCL12，在介導(dǎo)免疫及炎癥反應(yīng)、調(diào)控造血、誘導(dǎo)血管生成、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等多種生理和病理過程中發(fā)揮重要作用。
CXCR4的調(diào)節(jié)機(jī)制
CXCR4與其配體CXCL12特異性結(jié)合，可激活下游一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和效應(yīng)分子，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、增殖、遷移和粘附等生物學(xué)行為。如圖1，在腫瘤中，CXCR4-CXCL12參與激活多種促癌調(diào)節(jié)機(jī)制，從而促進(jìn)腫瘤增殖、抑制癌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)轉(zhuǎn)移，包括RAS-MAPK-MEK1/2 [7]、ERK1/2 [8]、PI3K-AKT [9]和NF-kB [10]等信號(hào)通路。
以PI3K-AKT為例子，有研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌細(xì)胞中，CXCL12-CXCR4生物軸激活PI3K/Akt途徑得以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，其機(jī)制具體如下：高表達(dá)的CXCL12-CXCR4軸可使PI3Kγ活化，通過與磷脂酰肌醇3-激酶γ（phos-photidylionsitol 3-kinasseγ，PI3Kγ）的調(diào)節(jié)亞基相結(jié)合，進(jìn)而激活 PI3Kγ的下游的信號(hào)分子，如核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）、蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB），細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinase1/2，ERK1/2）和有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）等的表達(dá) [11, 12]。
圖1. CXCR4/CXCL12在腫瘤細(xì)胞中的信號(hào)通路
CXCR4在腫瘤等疾病中的作用
CXCR4作為腫瘤細(xì)胞表達(dá)最為普遍的趨化因子受體，與多種腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，包括乳腺癌 [13]、卵巢癌 [14]、肺癌 [15]、結(jié)腸直腸癌 [16]、原發(fā)性腦腫瘤（如膠質(zhì)瘤）[17]、胰腺癌 [18]、前列腺癌 [19]、多發(fā)性骨髓瘤（MM） [20]、急性髓系白血?。ˋML） [21]、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL） [22]、非霍奇金淋巴瘤（NHL） [23]等等。
在血液腫瘤方面，CXCR4與多種血液腫瘤疾病具有無可爭(zhēng)議的臨床相關(guān)性。首個(gè)CXCR4拮抗劑普樂沙福（Plerixafor）于2008年在歐美獲批，2018年引進(jìn)國(guó)內(nèi)。目前，Plerixafor可聯(lián)合G-CSF用于接受自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）的NHL和MM患者造血干細(xì)胞動(dòng)員。多項(xiàng)CXCR4靶向抑制劑也正在展開研究，一種抗CXCR4抗體ulocuplumab（BMS-936564）的Ib/II期試驗(yàn)（NCT01359657）證實(shí)，阻斷CXCR4-CXCL12與來那度胺和地塞米松聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性或難治性骨髓瘤患者，具有較高的應(yīng)答率。此外，人源化CXCR4抗體PF-06747143在包括NHL、AML和MM在內(nèi)的多種血液腫瘤模型中顯示出強(qiáng)烈的抗腫瘤作用。
在實(shí)體瘤方面，CXCR4抑制劑也被證明具有重要的抗癌潛力。有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評(píng)估CXCR4抑制劑對(duì)膠質(zhì)瘤患者的臨床益處。另外，一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)（NCT01977677）研究表明，普樂沙福Plerixafor抑制CXCL4介導(dǎo)的血管生成，增強(qiáng)了放射治療的效果；一種CXCR4肽拮抗劑（LY2510924）在各種實(shí)體瘤和轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床前模型中顯示出抗腫瘤活性。
CXCR4不僅在腫瘤中扮演關(guān)鍵角色，還與一些免疫疾病（比如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡 [24]、風(fēng)濕性相關(guān)疾病 [25]等等），遺傳性疾病WHIM綜合征 [26]，以及病毒疾病HIV [27]有密切關(guān)系。另有報(bào)道指出，CXCR4在胚胎發(fā)育過程中，介導(dǎo)受損視神經(jīng)的軸突再生，或?yàn)橐曈X治療提供新策略 [28]。因此，靶向CXCR4將為多種疾病的藥物開發(fā)帶來新辦法，尤其在血液腫瘤以及實(shí)體瘤的免疫治療方面。
CXCR4的臨床應(yīng)用前景
目前，以CXCR4為靶向的研究正在進(jìn)行中或已經(jīng)相當(dāng)成熟。除了FDA批準(zhǔn)的CXCR4抑制劑Plerixafor，普樂沙福，用于血液惡性腫瘤。近年來，伴隨著對(duì)CXCR4功能機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，已經(jīng)探索出了多種CXCR4靶向抑制劑（如下表），例如，國(guó)內(nèi)已獲批臨床的Motixafortide，目前處于臨床III期，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌；同樣處于臨床III期階段的Mavorixafor，作用造血干細(xì)胞動(dòng)員用于多發(fā)性骨髓瘤患者自體骨髓移植，計(jì)劃于今年上半年遞交NDA，有望成為全球第二款CXCR4靶向藥。相信很快，針對(duì)CXCR4受體的治療方法，將為癌癥等多種疾病的療法提供新的突破。
| 藥物名稱 | 最高研發(fā)狀態(tài) | 公司 | 作用機(jī)制 | 治療領(lǐng)域/適應(yīng)癥 |
|---|---|---|---|---|
| Plerixafor(普樂沙福) | 2008年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市 2018年，NMPA批準(zhǔn)上市 |
美國(guó)健贊公司；Genzyme Europe Bv;Magenta Therapeutics Inc;賽諾菲 | CXCR4拮抗劑 | 多發(fā)性骨髓瘤；非霍奇金淋巴瘤；造血干細(xì)胞移植；淋巴瘤；骨髓增生異常綜合征急性淋巴細(xì)胞白血病急性髓細(xì)胞樣白血?。换羝娼鸩÷粤馨图?xì)胞白血?。宦运杓?xì)胞白血??；腦停；神經(jīng)母細(xì)胞瘤；尤因肉瘤：器官移植排斥；胃臟疾病 |
| Mavorixafor | 臨床三期 | 上海和置生物醫(yī)藥科技有限公:Abbisko Therapeutics CoLtd;Mayne Pharma Inc;X4 Pharmaceuticals | CXCR4拮抗劑 | WHIM綜合征；三陰性乳腺腫瘤：腎細(xì)胞癌；中性粒細(xì)胞減少；華氏巨球蛋白血癥黑色素瘤；HIV感染 |
| Balixafortide | 臨床三期 | Polyphor Ltd | CXCR4拮抗劑 | 乳腺德；多發(fā)性骨髓瘤；骨髓增生性疾病；骨髓增生異常綜合征；急性淋巴細(xì)胞白血??；急性髓細(xì)胞樣白血?。宦粤馨图?xì)胞白血??；慢性隨細(xì)胞白血病 |
| NRP-2945 | 臨床二期 | Neuren Pharmaceuticals | CXCR4調(diào)節(jié)劑 | 癲癇 |
| [68Ga]Pentixafor | 臨床二期 | PentixaPharm GmbH;The University Of lowa | CXCR4拮抗劑 | 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌瘤：診斷劑 |
| PTX-9908 | 臨床二期 | 北京邁康斯德醫(yī)藥技術(shù)有限公司；Pertinax Therapeutics;泰宗生物科技股份有限公司 | CXCR4調(diào)節(jié)劑 | 肝癌；肝細(xì)胞癌 |
| MSX-122 | 臨床二期 | Altiris Therapeutics:Que Oncology | CXCR4拮抗劑 | 血管舒縮癥；熱潮紅：實(shí)體 |
| Ulocuplumab | 臨床二期 | 百時(shí)美施貴寶 | CXCR4拮抗劑 | 小細(xì)胞肺癌；胰腺癌；多發(fā)性骨瘤；急性髓細(xì)胞樣白血病：白血病實(shí)體瘤；淋巴細(xì)胞白血??；濾泡中心淋巴宿：慢性淋巴細(xì)胞白血病 |
| Motixafortide | 臨床二期 | Biolinerx Ltd;F.Hoffmann-La Roche Ag | CXCR4拮抗劑 | 非小細(xì)胞肺癌；食道癌：胰腺癌；骨隨增生異常綜合征：再生障礙性貧血；急性細(xì)胞樣白血??；多發(fā)性骨隨瘤 |
| JVS-100 | 臨床二期 | Cleveland Clinic;Juventas Therapeutics;Sironrx Therapeutics | 白細(xì)胞刺激劑；CXCR4刺激劑；基因轉(zhuǎn)移；細(xì)胞凋亡抑制劑；血管生成誘導(dǎo)劑 | 缺血；外周動(dòng)脈疾?。恍呐K衰竭 |
| LY-2510924 | 臨床二期 | 禮來制藥 | CXCR4拮抗劑 | 腎細(xì)胞癌小細(xì)胞肺癌；實(shí)體瘤 |
| AD-214 | 臨床一期 | AdaltaLtd;Addpharma Inc | CXCR4拮抗劑 | 間質(zhì)性肺疾?。晃甘彻芊戳鞑?/td> |
| CXCR4 modified anti-BCMA CAR T celltherapy (SichuanUniversity) | 臨床一期 | 四川大學(xué) | Anti-BCMA(抗BCMA) | 多發(fā)性骨髓瘤 |
| Anti-CD4CART-celltherapy (University ofPennsylvania) | 臨床一期 | 賓夕法尼亞大學(xué) | CD4調(diào)節(jié)劑 | HIV感染 |
| GMI-1359 | 臨床一期 | Glycomimetics Inc | CXCR4拮抗劑 | 乳腺癌；轉(zhuǎn)移性乳腺癌 |
| MLB-1707 | 臨床申請(qǐng) | 主流源生物科技（上海）有限公司 | CXCR4抗劑 | 三陰性乳腺腫瘤 |
| MLB-010 | 臨床前 | 主流源生物科技（上海）有限公司 | CXCR4拮抗劑 | 腫瘤 |
| MLB-014 | 臨床前 | 主流源生物科技（上海）有限公司 | CXCR4拮抗劑 | 白血病 |
| MLB-1807 | 臨床前 | 主流源生物科技（上海）有限公司 | CXCR4拮抗劑 | 腫瘤 |
| X4P-002 | 臨床前 | X4 Pharmaceuticals | CXCR4拮抗劑 | 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 |
| GP-01CR11 | 臨床前 | GPCR Therapeutics USA Inc | CXCR4拮抗劑 | 腫瘤 |
| GP-01CR21 | 臨床前 | GPCR Therapeutics USA Inc | CXCR4拮抗劑 | 腫瘤 |
數(shù)據(jù)來自：藥渡
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● Recombinant Human C-X-C chemokine receptor type 4 (CXCR4)-VLPs (Active)
CSB-MP006254HU(F1) is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody.
Immobilized Human CXCR4 at 10 μg/ml can bind Anti-CXCR4 recombinant antibody (CSB-RA006254MA01HU), the EC50 is 101.7-253.6 ng/mL.
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