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孤兒受體GPRC5D：多發(fā)性骨髓瘤MM全新潛力靶點(diǎn)，加碼GPCR藥物治療！

日期：2022-03-09 13:57:06

GPRC5D（G Protein-Coupled Receptor Class C Group 5 Member D）作為一種新興的治療靶點(diǎn)，近年來(lái)在腫瘤免疫治療領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注。特別是在多發(fā)性骨髓瘤（MM）治療中，GPRC5D因其獨(dú)特的生物學(xué)特性和潛在的治療優(yōu)勢(shì)，逐漸成為研究熱點(diǎn)。2023年，國(guó)外制藥巨頭Amgen與一家生物技術(shù)公司達(dá)成了一項(xiàng)重大合作，斥資數(shù)億美元共同開(kāi)發(fā)針對(duì)GPRC5D的CAR-T細(xì)胞療法，這一舉措不僅凸顯了GPRC5D靶點(diǎn)的巨大潛力，也標(biāo)志著其在全球范圍內(nèi)的研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入白熱化階段。此外，近期的臨床前研究顯示，GPRC5D在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的高表達(dá)，使其有望成為繼CD19、CD38和BCMA之后的下一代突破性靶點(diǎn)。隨著更多臨床試驗(yàn)的推進(jìn)和數(shù)據(jù)的披露，GPRC5D有望為多發(fā)性骨髓瘤患者帶來(lái)新的治療選擇，并重塑血液腫瘤的治療格局。


1. 什么是GPRC5D？

GPRC5D（G protein-coupled receptor, class C, group 5, member D）是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）家族的成員之一。近年來(lái)，GPCRs作為重要的藥物靶點(diǎn)，正成為藥物發(fā)現(xiàn)的新方向。迄今為止，已報(bào)道的G蛋白偶聯(lián)受體有近2000種，是人體中分布最廣、地位最重要的膜蛋白受體。GPRC5D作為一個(gè)全新的GPCR藥物靶點(diǎn)，暫無(wú)發(fā)現(xiàn)其內(nèi)源性配體，屬于一種孤兒受體。GPRC5D在惡性骨髓漿細(xì)胞、毛囊和肺中廣泛表達(dá)，而在正常組織中，表達(dá)少量或不表達(dá)。研究顯示，在多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）患者中，GPRC5D特異性高表達(dá) [1]。因此，GPRC5D作為MM治療中的關(guān)鍵新靶點(diǎn)，引起科研人員以及藥企的高度關(guān)注。目前，已有多個(gè)靶向GPRC5D或基于GPRC5D的聯(lián)合藥物正處于臨床研發(fā)階段。這些新開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)藥物，主要用于多發(fā)性骨髓瘤MM治療。因此，GPRC5D有望成為下一個(gè)治療MM的理想靶點(diǎn)。


2. 什么是多發(fā)性骨髓瘤（MM）？

什么是多發(fā)性骨髓瘤？多發(fā)性骨髓瘤MM是一種漿細(xì)胞癌。漿細(xì)胞存在于骨髓中，是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。當(dāng)骨髓內(nèi)漿細(xì)胞發(fā)生惡性的增生，將引發(fā)多發(fā)性骨髓瘤MM。MM作為一種嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病，可破壞骨骼和免疫系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)千變?nèi)f化，比如，骨痛、骨質(zhì)疏松、腎臟病變、肺部炎癥、高鈣血癥等等 [2]。目前，多發(fā)性骨髓瘤存在大量未滿(mǎn)足的臨床需求，尤其是對(duì)于BCMA低表達(dá)或BCMA陰性相關(guān)的復(fù)發(fā)患者，尚未有較好的治療策略。但隨著新興免疫靶點(diǎn)分子的不斷涌現(xiàn)，研究人員將目光投向了GPCRs家族的全新靶點(diǎn)——GPRC5D。


3. GPRC5D在多發(fā)性骨髓瘤（MM）中的治療策略

近年來(lái)，多發(fā)性骨髓瘤MM的靶向治療取得了顯著進(jìn)展，主要包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、單克隆抗體和嵌合抗原受體細(xì)胞（CAR-T）等療法。盡管前線療法（front-line therapy）已取得了良好的療效，但末線療效（multi-line therapy）十分有限。之前提到的，對(duì)于BCMA低表達(dá)或陰性的復(fù)發(fā)病例，靶向藥物的療效不容樂(lè)觀。讓人興奮的是，研究發(fā)現(xiàn)，GPRC5D與BCMA獨(dú)立表達(dá)，也就是說(shuō)，GPRC5D既可單一靶向，也可以雙靶向聯(lián)合開(kāi)發(fā)治療藥物 [3]。這一發(fā)現(xiàn)，為多發(fā)性骨髓瘤MM患者提供了新的治療路徑，使得GPRC5D的臨床價(jià)值凸顯。目前，GPRC5D在多發(fā)性骨髓瘤（MM）中的治療策略，主要集中在GPRC5D CAR-T細(xì)胞治療和聯(lián)合GPRC5D的雙特異性抗體治療。

3.1 GPRC5D CAR-T 細(xì)胞治療

GPRC5D CAR-T的MM臨床治療研究，最早來(lái)自紀(jì)念斯隆凱瑟琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）和優(yōu)瑞科生物技術(shù)公司（Eureka Therapeutics）。2019年，MSKCC和優(yōu)瑞科的科學(xué)家公布了一項(xiàng)GPRC5D CAR-T的概念驗(yàn)證性研究成果，研究通過(guò)免疫組織化學(xué)分析，顯示GPRC5D在惡性骨髓漿細(xì)胞上表達(dá)，在正常組織的表達(dá)僅限于毛囊區(qū)域。其結(jié)果還進(jìn)一步表明，在BCMA抗原丟失導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)模型中，GPRC5D靶向的CAR-T療法可以抑制腫瘤逃逸，證實(shí)了GPRC5D和BCMA獨(dú)立表達(dá)的特點(diǎn) [3, 5]。

這項(xiàng)研究預(yù)示著，新靶點(diǎn)GPRC5D CAR-T治療多發(fā)性骨髓瘤的巨大前景，特別是針對(duì)接受過(guò)其他治療后復(fù)發(fā)的患者。2021年，全球制藥龍頭賽諾菲（Sanofi）重金押注新靶點(diǎn)GPRC5D，同MSKC和Eureka優(yōu)瑞科公司達(dá)成了10億美元協(xié)議，旨在開(kāi)發(fā)基于GPRC5D的潛在的多發(fā)性骨髓瘤療法。而就在今年2月，國(guó)內(nèi)首款GPRC5D CAR-T也啟動(dòng)一期臨床試驗(yàn)，治療多發(fā)性骨髓瘤或白血病。

3.2 GPRC5D 雙特異性抗體治療

GPRC5D雙特異性抗體臨床治療MM的研究，主要來(lái)自強(qiáng)生和Eureka優(yōu)瑞科公司。2021年，強(qiáng)生公司在ASCO會(huì)議上公布了GPRC5D/CD3雙抗Talquetamab（JNJ-64407564）治療MM的早期臨床數(shù)據(jù)，其展現(xiàn)出強(qiáng)勁的療效。這款人源化GPRC5D/CD3雙特異性抗體，可同時(shí)靶向CD3和GPRC5D。GPRC5D在多發(fā)性骨髓瘤上高度表達(dá)，CD3是T細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，參與T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別。GPRC5D/CD3雙特異性抗體，通過(guò)與T細(xì)胞表面的CD3受體相結(jié)合，將T細(xì)胞募集到腫瘤細(xì)胞附近，進(jìn)而攻擊GPRC5D高表達(dá)的MM腫瘤細(xì)胞。簡(jiǎn)言之，GPRC5D/CD3雙抗，通過(guò)招募和激活CD3陽(yáng)性T細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的GPRC5D陽(yáng)性MM細(xì)胞的殺傷作用，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng) [4]。

GPRC5D/CD3調(diào)控MM細(xì)胞機(jī)制

圖1. GPRC5D/CD3調(diào)控MM細(xì)胞機(jī)制


4. GPRC5D的藥物研究進(jìn)展

GPRC5D作為一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)，現(xiàn)有研究和臨床管線的布局還比較少，但從已公布的臨床數(shù)據(jù)看，GPRC5D在多發(fā)性骨髓瘤（MM）治療中展示出很好的療效，頗具潛能。目前了解到的主要有4款GPRC5D靶向藥物在研，主要用于多發(fā)性骨髓瘤治療：賽諾菲、優(yōu)瑞科以及MSKCC公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的MCARH109 GPRC5D CAR T-細(xì)胞療法，臨床I期；國(guó)內(nèi)南京馴鹿醫(yī)療公司，近期在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站登記GPRC5D CAR-T治療，I期臨床試驗(yàn)階段；強(qiáng)生公司開(kāi)發(fā)的GPRC5D/CD3雙特異性抗體Talquetamab，臨床II期，其I期數(shù)據(jù)顯示，talquetamab治療的總緩解率（Overall Response Rate, ORR）達(dá)到了69%；優(yōu)瑞科公司正在探索的BCMA/GPRC5D雙靶向的CAR-T療法，尚處于臨床前階段。

總體而言，盡管GPRC5D尚未有抗體藥物或其他治療方法上市，臨床管線均處于較早期的階段，但是GPRC5D在MM細(xì)胞上特異性高表達(dá)，臨床數(shù)據(jù)證實(shí)GPRC5D靶點(diǎn)本身具有很好的療效；尤其在BCMA抗原丟失導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)模型中，研究表明GPRC5D靶向的CAR T細(xì)胞具有抗腫瘤活性，在緩解BCMA逃逸介導(dǎo)的復(fù)發(fā)問(wèn)題上，GPRC5D將是更好的特異性MM靶點(diǎn)。靶向GPRC5D將有潛力提升現(xiàn)有僅靶向BCMA雙特異抗體及T細(xì)胞療法的不足，提高多發(fā)性骨髓瘤患者的長(zhǎng)期臨床獲益。因此，GPRC5D靶點(diǎn)也將成為GPCRs家族中，一個(gè)重要的治療多發(fā)性骨髓瘤MM的全新靶點(diǎn)。

為鼎力協(xié)助各藥企針對(duì)GPRC5D靶點(diǎn)在多發(fā)性骨髓瘤MM藥物方面的研發(fā)工作，CUSABIO推出GPRC5D-VLPs活性蛋白產(chǎn)品（Code: CSB-MP882153HU，助力您在GPRC5D機(jī)制方面的研究或其潛在臨床價(jià)值的探索。

● Recombinant Human G-protein coupled receptor family C group 5 member D (GPRC5D)-VLPs (Active)

High Specificity Validated by Western Blot (WB)

CSB-MP882153HU is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA

Immobilized Human GPRC5D at 5 μg/mL can bind Anti-GPRC5D recombinant antibody (CSB-RA882153MA01HU), the EC50 is 8.847-10.38 ng/mL.


參考文獻(xiàn)：

[1] Pillarisetti, Kodandaram, et al. "A T-cell-redirecting bispecific G-protein-coupled receptor class 5 member D x CD3 antibody to treat multiple myeloma." Blood 135.15 (2020): 1232-1243.

[2] Cohen, Yossi, et al. "GPRC5D is a promising marker for monitoring the tumor load and to target multiple myeloma cells." Hematology 18.6 (2013): 348-351.

[3] Smith, Eric L., et al. "GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. "Science translational medicine 11.485 (2019): eaau7746.

[4] Kodama, Tatsushi, et al. "Anti-GPRC5D/CD3 bispecific T-cell-redirecting antibody for the treatment of multiple myeloma." Molecular cancer therapeutics 18.9 (2019): 1555-1564.

[5] De Larrea, Carlos Fernández, et al. "Defining an optimal dual-targeted CAR T-cell therapy approach simultaneously targeting BCMA and GPRC5D to prevent BCMA escape-driven relapse in multiple myeloma." blood cancer discovery 1.2 (2020): 146.