1. 什么是結(jié)核??？

結(jié)核病（Tuberculosis，簡稱TB）是由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis） 引起的一種常見并可致命的慢性傳染病。由于結(jié)核分枝桿菌非常小，它能侵染人體的幾乎所有組織和器官，而80%以上的結(jié)核菌侵襲的是肺部，造成肺結(jié)核。在有記載的歷史中，肺結(jié)核似乎被認(rèn)為是圍繞詩人和浪漫主義者的疾病 ^[1]，其實(shí)不然。因?yàn)榉谓Y(jié)核主要通過呼吸道傳播，這就意味著無論你身居何位，不管你是詩人、歌手亦或是建筑師，只要你還需要呼吸，就有被感染的風(fēng)險(xiǎn)，這就是它號稱全球頭號傳染病“殺手”的原因所在。

耐藥結(jié)核病的出現(xiàn)更是讓人類對抗這一疾病的戰(zhàn)爭又添挫折。所謂耐藥結(jié)核病是指病人感染的結(jié)核分枝桿菌對一種或一種以上的抗結(jié)核藥物產(chǎn)生了耐藥性，普通的藥物不再能將其殺滅，醫(yī)學(xué)界也將耐藥性結(jié)核病視為“能傳染的癌癥”。

因此，研發(fā)新型抗結(jié)核藥物尤其是抗耐藥結(jié)核病藥物成為全人類迫在眉睫的任務(wù)。

2. 結(jié)核病的類型？

按照病變部位可將其分為肺結(jié)核和肺外結(jié)核兩大類，其中肺結(jié)核最為常見，主要包括四種類型：原發(fā)型肺結(jié)核（I型）、血行播散型肺結(jié)核（Ⅱ型）、繼發(fā)型肺結(jié)核（Ⅲ型）以及結(jié)核性胸膜炎（Ⅳ型）。按照耐藥情況則可將其分為非耐藥結(jié)核病和耐藥結(jié)核病，耐藥結(jié)核病包括5種類型：單耐藥結(jié)核病、多耐藥結(jié)核病、耐多藥結(jié)核病、廣泛耐藥結(jié)核病、利福平耐藥結(jié)核病。

3. 什么是結(jié)核分枝桿菌？

結(jié)核分枝桿菌又叫做結(jié)核桿菌，因涂片染色呈抗酸性，所以也叫做抗酸桿菌。結(jié)核桿菌屬于需氧菌，生長緩慢，對外界具有很強(qiáng)的抵抗力，在陰涼處干燥的結(jié)核桿菌能在1-2年保持毒力，但容易被直接日曬或者紫外線殺死。結(jié)核分枝桿菌分為人型、牛型、鳥型、鼠型，但是引起人致病的主要是人型。

4. 結(jié)核分枝桿菌的結(jié)構(gòu)

結(jié)核分枝桿菌為細(xì)長略帶彎曲的桿菌，大小1 ~ 4×0.4μm，無芽孢、無鞭毛。牛分枝桿菌則比較粗短。分枝桿菌屬的細(xì)菌細(xì)胞壁脂質(zhì)含量較高，約占干重的60%，大量分枝菌酸（mycolic acid）包圍在肽聚糖層的外面，可影響染料的穿入。

圖1. 結(jié)核分枝桿菌的形貌結(jié)構(gòu)

結(jié)核分枝桿菌的致病力來源于結(jié)核桿菌的細(xì)胞膜成分，包括脂質(zhì)、蛋白、多糖。脂質(zhì)主要包括磷脂、硫酸腦苷脂、索狀因子和蠟質(zhì)D，其中蠟質(zhì)D能引起超敏反應(yīng)；蛋白主要包括結(jié)核菌素（與蠟質(zhì)D結(jié)合引起超敏反應(yīng)）和分枝菌生長素；多糖能與CR3結(jié)合，有助于細(xì)菌的黏附與入侵抑制吞噬體與溶酶體融合，引起局部灶細(xì)胞浸潤，抑制巨噬細(xì)胞MHCII類分子表達(dá)。

5. 結(jié)核病的致病機(jī)制

結(jié)核分枝桿菌感染宿主后引發(fā)一系列固有及適應(yīng)性免疫反應(yīng)，其與宿主間復(fù)雜多樣的相互作用以及宿主自身免相關(guān)基因及易感性成為結(jié)核病發(fā)病的基礎(chǔ)。下圖展示了結(jié)核分枝桿菌的致病機(jī)制。

圖2. 結(jié)核分枝桿菌的致病生命周期 ^[4]

呼吸道感染最為多見。首先，結(jié)核病患者從呼吸道排出大量帶菌的“微滴核”，正常人吸入即可造成感染，直徑小于5μm的帶菌微滴能超越呼吸道的粘液纖毛防御進(jìn)入肺泡，因此具有較強(qiáng)的致病性。然后，到達(dá)肺泡的結(jié)核桿菌趨化和吸引巨噬細(xì)胞，并被其吞噬。在有效細(xì)胞免疫建立以前，由于巨噬細(xì)胞將其殺滅的能力有限，結(jié)核桿菌在細(xì)胞內(nèi)繁殖，引起局部炎癥的同時(shí)還可發(fā)生全身性血源性播散，成為以后肺外結(jié)核病發(fā)生的根源。宿主對結(jié)核桿菌產(chǎn)生特異的細(xì)胞免疫一般需4-7周時(shí)間，形成一種使細(xì)菌消滅的肉芽腫性炎癥反應(yīng)，具體在臨床上表現(xiàn)為皮膚結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性。

事實(shí)上，結(jié)核病的免疫反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)常同時(shí)發(fā)生并伴隨出現(xiàn)。出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)則表示機(jī)體已獲得免疫力，對病原菌產(chǎn)生抵抗力。然而，變態(tài)反應(yīng)的出現(xiàn)往往伴隨干酪樣壞死，試圖破壞和殺滅結(jié)核桿菌。已致敏的個(gè)體動員機(jī)體防御反應(yīng)的速度雖然比未致敏的個(gè)體快，但組織壞死也更為明顯。

因此，不同的反應(yīng)決定了機(jī)體在感染結(jié)核桿菌后所呈現(xiàn)的不同臨床表現(xiàn)：（1）若保護(hù)性反應(yīng)為主，則病灶局限，結(jié)核桿菌被殺滅；（2）若主要表現(xiàn)為組織破壞性反應(yīng)，則機(jī)體呈現(xiàn)有結(jié)構(gòu)和功能損害的結(jié)核病。

6. 結(jié)核病的治療方法

目前針對結(jié)核病的治療手段主要分為藥物治療和手術(shù)治療。藥物治療能夠縮短傳染期、降低死亡率、感染率及患病率。合理的抗結(jié)核化學(xué)藥物治療（簡稱化療）需要遵循早期、 應(yīng)用、適量、規(guī)律和全程使用敏感藥物的原則。藥物治療在控制結(jié)核病方面起著決定性的作用，接下來我們將主要介紹。

根據(jù)抗結(jié)核藥的抗菌效力和不良反應(yīng)將其分為一線抗結(jié)核藥物和二線抗結(jié)核藥物（詳見表1）。一線抗結(jié)核藥是初治肺結(jié)核的首選藥物，主要包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素，該類藥物的特點(diǎn)是：副作用少且半衰期較長、能有效殺滅結(jié)核分枝桿菌、抗菌活性強(qiáng)、治療效果相對較好。常用的二線抗結(jié)核藥物包括卡那霉素、對氨基苯甲酸、阿米卡星等，這類藥物通常抗菌作用小且毒副作用大。目前藥物敏感結(jié)核病的治療往往需要4種以上的藥物聯(lián)用，當(dāng)一線藥物療效不明顯時(shí)輔以二線藥物。但是，當(dāng)前結(jié)核病臨床治療方案缺點(diǎn)較多，如療程長易產(chǎn)生耐藥性、不良反應(yīng)嚴(yán)重、品種少等，因此，開發(fā)高效低毒、價(jià)格更便宜、療程更短的抗結(jié)核病藥物，是奮斗在結(jié)核病臨床治療領(lǐng)域的科學(xué)工作者一直追求的目標(biāo)，而藥物作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)將為抗結(jié)核新藥的開發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。

表1 常見的抗結(jié)核治療藥物

7. 抗結(jié)核新藥研發(fā)進(jìn)展

很多具有新穎作用機(jī)制的抗結(jié)核候選藥物正處于不同的臨床前或臨床研究階段，下表總結(jié)了部分在研新藥的最新臨床狀態(tài)和作用靶點(diǎn) ^[2]。

表2 在研抗結(jié)核新藥

近幾年新型抗結(jié)核病藥物的研發(fā)已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展，這些新藥因作用于不同的新靶點(diǎn)而表現(xiàn)出良好的抗結(jié)核活性，提高了耐多藥以及廣泛耐藥結(jié)核病患者的治愈率，并顯著降低了總死亡率。然而，一些新藥比現(xiàn)有的抗結(jié)核藥物毒性更大。顯然，合理且高效實(shí)施新藥物方案將克服耐藥結(jié)核病的“障礙”，并為全球消滅結(jié)核病的目標(biāo)提供有力支持 ^[3]。

8. 結(jié)核病相關(guān)的CUSABIO特色產(chǎn)品

● 重組蛋白

● 抗體

● ELISA試劑盒