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抗腫瘤治療界后起之秀--CD93

日期：2022-11-21 10:12:23

今年8月，大連理工大學(xué)生命與藥學(xué)學(xué)院賈杰等人在Experimental Cell Research雜志上發(fā)表了題為“CD93 promotes acute myeloid leukemia development and is a potential therapeutic target”的文獻(xiàn) [1]，文中指出CD93在M4和M5亞型急性髓系白血?。ˋcute Myeloid Leukemia，AML）患者中高表達(dá)，并且在白血病干細(xì)胞、AML祖細(xì)胞以及分化程度更高的AML細(xì)胞中高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)CD93單抗聯(lián)合αMFc-NC-DM1靶向CD93可抑制AML細(xì)胞增殖。針對(duì)難以治療的AML，CD93有望成為白血病治療的后起之秀。

近年來(lái)，關(guān)于CD93存在多篇報(bào)道，這一靶點(diǎn)被指出在細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和腫瘤血管生成中發(fā)揮重要作用。什么是CD93？CD93的作用機(jī)制是怎么樣的呢？讓我們帶著問題來(lái)往下看。


1. CD93是什么？

CD93(C1qRp)是一種c型凝集素樣I型單次跨膜蛋白，胞外區(qū)的C型凝集素結(jié)構(gòu)域可以與MMRN2結(jié)合，屬于Group XIV C-Type凝集素家族的一員 [2]。XIV家族成員具有相似的分子結(jié)構(gòu)，包括一個(gè)C型凝集素樣結(jié)構(gòu)域、一系列類EGF重復(fù)序列和一個(gè)高度糖基化的黏蛋白結(jié)構(gòu)域（圖1）。

CD93結(jié)構(gòu)

圖1. CD93結(jié)構(gòu)

圖片引用自Kabir A. Khan et al., 2019; https://doi.org/10.1111/febs.14985

CD93和XIV家族中血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM,thrombomodulin)被認(rèn)為是同源物質(zhì)，TM是一種天然組織抗凝劑和固有免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)劑。除了TM，CD93在結(jié)構(gòu)上也與Group XIV家族成員endosialin具有同源性。CD93主要在參與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和造血等多種細(xì)胞類型中表達(dá)，包括骨髓細(xì)胞、造血干細(xì)胞、NK細(xì)胞、血小板、神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。


2. CD93的調(diào)節(jié)機(jī)制

2021年，Stefano作者確定了CD93調(diào)節(jié)血管與內(nèi)皮細(xì)胞遷移的通路存在：即CD93銜接蛋白Cbl和Crk以及rho家族GTP酶：Rac1，Cdc42和RhoA，作為細(xì)胞骨架運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)因子，負(fù)責(zé)內(nèi)皮細(xì)胞遷移過程。在這過程中，Cbl在774酪氨酸上磷酸化后與Crk發(fā)生相互作用，Crk在CD93介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮下游整合子的作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的極性和遷移。此外，對(duì)GTP酶生物傳感器的共聚焦顯微鏡分析表明，CD93驅(qū)動(dòng)遷移內(nèi)皮細(xì)胞邊緣rho蛋白的協(xié)同激活。綜上所述，CD93觸發(fā)的信號(hào)通路傳導(dǎo)Rho GTPase信號(hào)通路的激活和調(diào)節(jié)，證明CD93在活細(xì)胞遷移過程中具有關(guān)鍵作用。

遷移ECs中的CD93信號(hào)通路

圖2. 遷移ECs中的CD93信號(hào)通路

圖片引用自Stefano et al., 2022;https://doi.org/10.1016/j.matbio.2021.05.006

CD93作為一種跨膜受體，在許多癌癥的腫瘤血管中上調(diào)，研究證明在腫瘤血管形成期間，跨膜糖蛋白CD93可以與細(xì)胞外基質(zhì)之間進(jìn)行相互作用，激活調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、遷移和血管成熟的信號(hào)通路 [3]，它通過調(diào)節(jié)β1整合素信號(hào)激活纖維連接蛋白纖維組織。在內(nèi)皮細(xì)胞當(dāng)中CD93在內(nèi)皮絲狀體中表達(dá)并促進(jìn)絲狀體形成，通過和MMRN2相互作用抑制蛋白水解。最新的研究通過比較體內(nèi)的VEGF抑制劑資料下的腫瘤基因表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)CD93是VEGF抑制中下調(diào)的候選受體，也是介導(dǎo)血管正?；臐撛诎悬c(diǎn)，同樣證實(shí)CD93在內(nèi)皮細(xì)胞中的促血管生成作用。


3. CD93的配體

2021年4月13日，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所董晨院士團(tuán)隊(duì)在免疫學(xué)頂級(jí)期刊《Immunity》發(fā)表了題為Interleukin-17D regulates group 3 innate lymphoid cell function through its receptor CD93 的研究論文，該研究首次鑒定了IL-17D的功能性受體為CD93，并揭示IL-17D通過結(jié)合CD93調(diào)節(jié)ILC3細(xì)胞的功能并參與維持腸道穩(wěn)態(tài)。

IL-17D是腸道止血所必需的，IL-17D的缺乏可導(dǎo)致ILC3產(chǎn)生IL-22的缺陷。由腸上皮細(xì)胞表達(dá)的IL-17D通過調(diào)節(jié)IL-22的產(chǎn)生對(duì)ILC3應(yīng)答至關(guān)重要，并且在抵抗葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中是必需的。蛋白質(zhì)純化研究顯示，IL-17D結(jié)合的不是典型的IL-17受體，而是成熟ILC3上表達(dá)的糖蛋白CD93。在結(jié)腸炎實(shí)驗(yàn)中，ILC3中缺乏CD93的小鼠表現(xiàn)出IL-22的生成受損和結(jié)腸炎癥加重。因此，IL-17D-CD93調(diào)節(jié)ILC3功能以保持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

另有研究發(fā)現(xiàn)CD93在ILC祖細(xì)胞中有表達(dá) [4]，這表明IL-17D在前體細(xì)胞遷移到腸道后立即調(diào)節(jié)ILC3的成熟。ILC3與其受體CD93相互作用的功能，增加了我們對(duì)ILC生物學(xué)和組織免疫系統(tǒng)相互作用的認(rèn)識(shí)，也為感染性和自身免疫性疾病提供新的治療方法。

腸上皮細(xì)胞衍生的IL-17D通過與受體CD93結(jié)合，成為調(diào)節(jié)ILC3s功能和腸道穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子

圖3. 腸上皮細(xì)胞衍生的IL-17D通過與受體CD93結(jié)合，成為調(diào)節(jié)ILC3s功能和腸道穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子

圖片引用自Huang et al.,2021 （https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.03.018）


4. CD93和疾病治療

4.1 CD93和慢性免疫類疾病

慢性免疫相關(guān)疾病當(dāng)中較為典型的病例是銀屑?。谎装Y、較高的表皮增殖率和血管生成是其主要的病理特征。而CD93（Cluster of differentiation 93）是一種血管生成元素，在細(xì)胞粘附調(diào)節(jié)中起作用。在內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)境下，CD93在調(diào)節(jié)皮膚炎癥細(xì)胞的細(xì)胞黏附和歸巢中發(fā)揮作用 [5]，而這是銀屑病發(fā)生炎癥的主要步驟。Wafaa等研究了銀屑病患者和對(duì)照組血清、外周血單個(gè)核細(xì)胞和皮膚中CD93的變化。并評(píng)估了銀屑病患者與對(duì)照組CD93單核苷酸多態(tài)性rs2749812和rs2749817的等位基因頻率，以及窄帶紫外線B (NB-UVB)治療對(duì)銀屑病患者皮膚中CD93基因表達(dá)的影響 [6]。與對(duì)照組相比，銀屑病患者的皮損性和非皮損性皮膚中CD93基因表達(dá)水平顯著升高。其與rs2749817基因多態(tài)性的關(guān)系提示CD93在銀屑病發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，有望成為銀屑病的特異性治療靶點(diǎn)，為銀屑病的未來(lái)治療提供了一個(gè)令人鼓舞的方法。

4.2 CD93與腫瘤

惡性腫瘤一個(gè)公認(rèn)的關(guān)鍵特征是血管形成異常，形態(tài)改變的血管會(huì)出現(xiàn)通透性混亂和功能障礙等問題，導(dǎo)致缺氧、乳酸累積、pH值降低以及藥物難以正常輸送到腫瘤微環(huán)境中(TME) [7]。而CD93在癌癥的抗血管生成治療中起關(guān)鍵作用，腫瘤血管形成和完整必需要CD93參與β1整合素激活過程 [8]。

此前研究腫瘤血管的文獻(xiàn)只片面的提及CD93的機(jī)制作用，直到2021年陳列平團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CD93被VEGF抑制下調(diào)，并作為胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7 (IGFBP7，insulin like growth factor binding protein 7)的受體，才挖掘出CD93更重要的作用 [9]--即阻斷CD93能夠促使腫瘤血管系統(tǒng)正常化，從而促進(jìn)藥物遞送、提高免疫治療效果。

2022年有研究學(xué)者在TCGA泛癌中也分析了CD93在膀胱癌中的免疫作用。在TCGA-BLCA和另外兩個(gè)BLCA隊(duì)列中評(píng)估了CD93與BLCA臨床和腫瘤微環(huán)境特征、預(yù)測(cè)的免疫治療途徑、分子亞型、治療特征和突變狀態(tài)的相關(guān)性。通過five real-world cohorts驗(yàn)證CD93對(duì)免疫治療反應(yīng)的影響，并以IC50評(píng)估化療反應(yīng)。驗(yàn)證結(jié)果證明CD93與BLCA病的臨床病理特征、免疫調(diào)節(jié)和分子亞型相關(guān) [10]，可以有效參與免疫應(yīng)答。

此外，基因集富集分析（GSEA）結(jié)果表明，CD93表達(dá)低的患者對(duì)尿路上皮癌的免疫治療更敏感。

綜上：CD93參與各種免疫反應(yīng)，控制免疫細(xì)胞浸潤(rùn)并影響各種癌癥類型的惡性特性。因此，CD93具有確定多種癌癥預(yù)后和免疫浸潤(rùn)的生物標(biāo)志物的潛在價(jià)值。


5. CD93的臨床應(yīng)用前景

CD93在骨髓細(xì)胞、血小板、早期B細(xì)胞前體和內(nèi)皮細(xì)胞中都有限表達(dá)并列為人類腫瘤血管生成常見特征的前20個(gè)基因之一。除了在胰腺腫瘤以及人類腎癌、頭頸癌和結(jié)腸癌中可以觀察到腫瘤血管中CD93的過表達(dá)，CD93信號(hào)通路也已被證明可誘導(dǎo)攜帶MLL基因重排的AML LSCs增殖，并促進(jìn)AML進(jìn)展。近年來(lái)，靶向促血管生成基因已成為腫瘤治療和預(yù)防腫瘤擴(kuò)展的研究熱點(diǎn)，Dynamicure Biotechnology 公司的DCBY02藥物抗體已進(jìn)入臨床一期階段，斯坦福大學(xué)也在進(jìn)行臨床前藥物抗體研究。CD93在腫瘤血管成熟中具有關(guān)鍵作用，是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。開發(fā)不同物種的CD93蛋白對(duì)于研究CD93分子功能，加快新藥研發(fā)具有重要意義。

為鼎力協(xié)助各藥企針對(duì)CD93靶點(diǎn)在腫瘤,急性髓性白血病等疾病藥物方面的研發(fā)工作，CUSABIO推出CD93活性蛋白產(chǎn)品（Code: CSB-MP865099HU），助力您在CD93機(jī)制方面的研究或其潛在臨床價(jià)值的探索。

Recombinant Human Complement component C1q receptor(CD93),partial (Active)

● High Purity Validated by SDS-PAGE

(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel. Greater than 90% as determined by SDS-PAGE.

● Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA Blot

Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized Human CD93 at 2 μg/ml can bind Anti-CD93 recombinant antibody (CSB-RA865099MA1HU), the EC50 is 0.6639-1.173 ng/mL.

Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized Human CD93 at 2 μg/ml can bind Human IGFBP7 (CSB-MP620956HU), the EC50 is 20.34-26.92 ng/mL.


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