CD70（CD27L/TNFSF7）：TNF受體超家族成員，紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)炎、腫瘤臨床研究的火熱靶點(diǎn)！
日期：2024-03-01 17:20:35
2024年1月27日，《Journal of Autoimmunity》發(fā)表的一項(xiàng)研究關(guān)注了CD70甲基化在紅斑狼瘡S(chǎng)LE中的作用。結(jié)果顯示，SLE患者的CD4+ T細(xì)胞CD70基因的DNA平均甲基化水平高，且甲基化水平隨著年齡增加而升高，可能與加速衰老有關(guān)，這為深入研究SLE的發(fā)病機(jī)制和潛在干預(yù)提供了重要線(xiàn)索 [1]。最近的一篇報(bào)道指出，通過(guò)免疫信息學(xué)技術(shù)，研究者設(shè)計(jì)了一款針對(duì)腎細(xì)胞癌的CD70蛋白疫苗。該疫苗包含特異性T細(xì)胞表位、細(xì)胞穿透肽和腫瘤壞死因子-α。計(jì)算機(jī)模擬顯示，該疫苗具備出色的抗原性、安全性、廣泛適用性和強(qiáng)大的結(jié)合能力，同時(shí)對(duì)B細(xì)胞和T細(xì)胞有高效刺激。這表明CD70在腫瘤免疫治療策略中具有巨大的潛力 [2]。CD70屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員，是廣泛報(bào)道的T、B細(xì)胞免疫共刺激分子。大量研究已證實(shí)，CD70在免疫疾病和腫瘤中發(fā)揮重要作用，是目前臨床研究的熱門(mén)靶點(diǎn)！今天我們一起來(lái)了解下這個(gè)相當(dāng)具有吸引力的靶點(diǎn)！
1. 什么是CD70？
1.1 CD70的結(jié)構(gòu)
CD70（又稱(chēng)Tumour Necrosis Factor Receptor Super Family，TNFSF7、CD27L、CD27LG），屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員。這個(gè)TNF超家族由20多個(gè)膜結(jié)合蛋白配體和分泌蛋白配體組成，如TNFa、淋巴毒素、CD30L、CD40L、FasL、OX40L、4-1BBL、NF-kB（RANKL）的受體活化劑、增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）、B淋巴胞興奮劑（BLyS）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）和TNF相關(guān)的細(xì)胞亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）。人CD70基因定位于染色體19p13，由193個(gè)氨基酸組成的三聚體，分子量約為50 kDa。結(jié)構(gòu)上，CD70包括胞外結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)、短的胞內(nèi)序列以及兩個(gè)N末端糖基化序列。胞外結(jié)合區(qū)的155個(gè)氨基酸序列在折疊部分與TNF配體超家族的其他成員具有顯著的同源性。胞外膜區(qū)的第一和第三個(gè)半胱氨酸，以及第二和第四個(gè)半胱氨酸分別形成二硫鍵，維持CD70特定的空間結(jié)構(gòu)（圖1） [3-7]。
1.2 CD70的表達(dá)
CD70在人和小鼠的胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞（medullary thymic epithelialcells，MTECs）和腸道固有層某些非常規(guī)的APC亞群上組成性表達(dá)。除此之外，CD70僅在激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞以及樹(shù)突狀細(xì)胞表面瞬時(shí)表達(dá)，由于受模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor，PRRS）、T細(xì)胞和B細(xì)胞表面抗原受體的控制，CD70的表達(dá)被嚴(yán)格調(diào)控，且受細(xì)胞因子IL-1a、IL-12、TNF-a、前列腺素E2的調(diào)控，以及CD28和CD40共刺激的影響。上皮細(xì)胞及其他細(xì)胞類(lèi)型在惡性轉(zhuǎn)化時(shí)也可表達(dá)CD70 [3-5, 8]。
圖1. CD70的結(jié)構(gòu) [7]
2. CD70-CD27配受體的生物學(xué)功能
CD70被認(rèn)為與其唯一的受體CD27相結(jié)合。CD27是TNFR家族中的腫瘤壞死因子受體（TNFR）相關(guān)因子結(jié)合成員。TNFR成員還包括CD30、CD40、CD134（OX40）和CD137（4-1BB）。這些受體，在調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡或程序性死亡中起著非常重要的作用。CD27-CD70主要為T(mén)、B細(xì)胞提供有關(guān)激活、增殖、存活和記憶性細(xì)胞形成共刺激信號(hào) [8-10]。
一些研究表明CD27-CD70共刺激還能使胸腺中發(fā)育的Treg細(xì)胞免于死亡，增加腫瘤小鼠脾臟和淋巴結(jié)中Treg的數(shù)量，促進(jìn)T細(xì)胞分化。CD27-CD70信號(hào)的缺失可抑制后肢缺血小鼠模型側(cè)支循環(huán)的發(fā)生。同時(shí)，也有研究表明CD27-CD70共刺激信號(hào)參與了CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病。因此，CD27-CD70相互作用對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)至關(guān)重要（圖2） [11-13]。
圖2. CD70-CD27配受體的生物學(xué)功能 [9]
3. CD70相關(guān)的信號(hào)通路
CD70/CD27L/TNFSF7是CD27的特異性配體，在相互作用時(shí)觸發(fā)了多種生物學(xué)響應(yīng)。CD27通過(guò)與TRAFs（如TRAF2和TRAF5）結(jié)合，激活NF-kB和c-Jun激酶通路，精準(zhǔn)調(diào)控細(xì)胞的增殖、存活和分化。同時(shí)，CD27還能結(jié)合調(diào)亡介質(zhì)Siva 1，擴(kuò)展了其在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中的功能。有研究揭示了CD27通過(guò)NIK激活NF-kB通路，參與抗凋亡作用，為免疫調(diào)控提供了復(fù)雜而精密的調(diào)控機(jī)制。除了通過(guò)CD27傳遞信號(hào)，一些研究顯示CD70本身具有信號(hào)屬性。這些研究報(bào)道通過(guò)CD70傳遞的信號(hào)活化磷脂肌醇-3（PI3）和MAP激酶途徑。CD70信號(hào)被證明可調(diào)節(jié)原發(fā)性B細(xì)胞的細(xì)胞周期，同時(shí)觸發(fā)NK細(xì)胞、T細(xì)胞受體（TCR）yδ+和一些TCRaβ+T細(xì)胞克隆的細(xì)胞毒性（圖3） [14-15]。
通過(guò)多種動(dòng)物模型研究，科學(xué)家們確認(rèn)了CD70-CD27通路在調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能中的重要作用。這一通路對(duì)于病毒特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的有效存活至關(guān)重要，而活化的CD8+T淋巴細(xì)胞分泌的CXCL10在CD70-CD27共刺激中還扮演了趨化劑的角色，也表明了這一通路在免疫細(xì)胞間的復(fù)雜調(diào)控作用。同時(shí)，研究表明CD27信號(hào)對(duì)于幼稚CD4+T細(xì)胞的作用，包括增強(qiáng)Th1特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet，促進(jìn)其分化為能分泌IFN-γ的Th1細(xì)胞。最新的臨床試驗(yàn)在黑色素瘤的T細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移中發(fā)現(xiàn)，CD27和CD70在輸注CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞上的表達(dá)與抗腫瘤作用密切相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了CD70-CD27通路在抗癌免疫治療中的潛在重要性，也為深入理解免疫調(diào)節(jié)的分子機(jī)制提供了重要線(xiàn)索 [16-18]。
圖3. CD70相關(guān)的信號(hào)通路 [14]
4. CD70和疾病相關(guān)的研究
CD70作為一種B細(xì)胞共刺激分子，其在B-T細(xì)胞接觸中，與CD27相互作用促進(jìn)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，從而使免疫球蛋白的生成增多，并且增加活化的自然殺傷細(xì)胞的毒性作用。許多證據(jù)表明CD70在不同類(lèi)型的腫瘤中表達(dá)（eg.淋巴瘤、實(shí)體腫瘤）、自身免疫性疾?。╡g.紅斑狼瘡）中起著重要作用。下面總結(jié)一下CD70與腫瘤以及自身免疫性疾病相關(guān)的研究。
4.1 CD70和腫瘤研究
4.1.1 CD70和血液腫瘤研究
在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，CD70通常在霍奇金淋巴瘤和源自B細(xì)胞或T細(xì)胞的淋巴瘤中表達(dá)。此外，CD70在其他源自B細(xì)胞的惡性腫瘤中也廣泛表達(dá)，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、B淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤以及Waldenstr?m巨球蛋白血癥。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患兒骨髓中，CD27和CD70的表達(dá)明顯上調(diào)。它們?cè)诩?xì)胞表面存在對(duì)白血病細(xì)胞的增殖產(chǎn)生顯著影響。體外實(shí)驗(yàn)中，使用抗人CD70抗體阻斷CD27-CD70相互作用后，白血病細(xì)胞的增殖顯著減少。盡管CD70在血液系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞中的作用尚不完全清楚，但其在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)可能反映了正常細(xì)胞癌變的過(guò)程。因此，針對(duì)CD70/CD27信號(hào)通導(dǎo)治療AML可能是一種有前景的治療研究策略 [19-21]。
4.1.2 CD70和實(shí)體腫瘤研究
在實(shí)體腫瘤中，CD70普遍表達(dá)，且在正常細(xì)胞上的限制性表達(dá)，使其成為新型抗體治療實(shí)體腫瘤的有望靶點(diǎn)。SGN-75是一種抗體藥物偶聯(lián)劑（ADC），由抗CD70單克隆抗體和細(xì)胞毒性藥物奧利他?。ˋuristatin）組成，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。奧利他丁是一種高效的細(xì)胞毒藥物，通過(guò)與α-tublin結(jié)合，阻止微管蛋白的聚合?？笴D70抗體ADC的細(xì)胞毒活性與其通過(guò)內(nèi)吞酶體途徑細(xì)胞內(nèi)化、破壞細(xì)胞微管網(wǎng)絡(luò)以及阻滯G2-M期細(xì)胞周期有關(guān)。因此，針對(duì)CD70的ADC能夠選擇性地識(shí)別、內(nèi)化腫瘤細(xì)胞，并在適當(dāng)?shù)膩喖?xì)胞單位釋放藥物，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的有針對(duì)性殺傷 [22-24]。
4.2 CD70和自身免疫性疾病研究
4.2.1 CD70和紅斑狼瘡研究
CD70是B細(xì)胞共刺激分子，其在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中表達(dá)過(guò)度，與異常的B細(xì)胞分泌過(guò)程有關(guān)。抑制CD70的抗體可阻斷異常的B細(xì)胞分泌過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，許多DNA甲基化抑制劑，如Dnmt抑制劑和ERK途徑抑制劑，都可增加外周血CD4+T細(xì)胞表面CD70的表達(dá)?；顒?dòng)性紅斑狼瘡患者的外周血CD4+T細(xì)胞，以ERK信號(hào)途徑受損、Dnmt表達(dá)下降及DNA低甲基化為特征，同樣可過(guò)表達(dá)CD70。在紅斑狼瘡患者外周血CD4+T細(xì)胞中，RFX1可通過(guò)招募組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1調(diào)節(jié)CD70的表達(dá)。因此，CD70的抗體可能有望成為SLE治療的潛在策略 [25-27]。
4.2.2 CD70和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制包括免疫系統(tǒng)失調(diào)，表現(xiàn)為CD4+T細(xì)胞和MHC-I型陽(yáng)性的抗原遞呈細(xì)胞浸潤(rùn)滑膜關(guān)節(jié)。B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生免疫球蛋白，形成免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體引發(fā)炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者CD4+T細(xì)胞表面表達(dá)CD70，并且CD70的過(guò)表達(dá)可能與CD4+T細(xì)胞表面CD70表達(dá)的異常調(diào)控有關(guān)。這種異常調(diào)控可能導(dǎo)致CD28表達(dá)的喪失，進(jìn)而引起T細(xì)胞活化后細(xì)胞表面CD70的持久表達(dá) [28-29]。
4.2.3 CD70與系統(tǒng)性硬皮病
系統(tǒng)性硬皮病是一種多系統(tǒng)自身免疫性疾病，以免疫紊亂、血管異常和器官結(jié)締組織纖維化為特征。系統(tǒng)性硬皮病的病因尚不完全清楚，但遺傳易感性、環(huán)境因素和免疫系統(tǒng)異常被認(rèn)為是共同作用的結(jié)果。系統(tǒng)性硬皮病相關(guān)的自身抗體包括抗著絲點(diǎn)、抗S170、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶I和抗U1-RNP等，這些抗體在免疫系統(tǒng)紊亂的中產(chǎn)生。研究顯示，在系統(tǒng)性硬皮病患者中，CD4+T細(xì)胞表面CD70的過(guò)表達(dá)與其調(diào)控序列低甲基化有關(guān)，暗示CD70可能參與了系統(tǒng)性硬皮病的發(fā)病機(jī)制 [30-31]。
4.2.4 CD70和多發(fā)性硬化癥研究
發(fā)性硬化癥是涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫相關(guān)炎癥疾病，主要影響神經(jīng)組織，特別是女性患者。雖然該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但與病毒感染、免疫異常有關(guān)。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎被用作多發(fā)性硬化癥的動(dòng)物模型，研究指出CD70-CD27相互作用在T細(xì)胞和B細(xì)胞之間對(duì)抗體產(chǎn)生起著關(guān)鍵作用?？笴D70抗體的使用也能通過(guò)控制TNF-a的產(chǎn)生來(lái)抑制實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎?？傊珻D70在自身免疫性疾病中具有重要作用，成為依賴(lài)抗體治療的潛在靶點(diǎn) [32]。
4.2.5 CD70和神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病研究
對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病，CD70的作用有兩面性。一方面，通過(guò)阻斷CD27-CD70信號(hào)通路，可以抑制自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)展。另一方面，當(dāng)CD70在特定B淋巴細(xì)胞上表達(dá)增加時(shí)，可能會(huì)使小鼠更容易患上自發(fā)性和糖蛋白免疫誘導(dǎo)的自身免疫性腦脊髓炎?？偟膩?lái)說(shuō)，CD70的活化時(shí)機(jī)和背景似乎在神經(jīng)免疫疾病的發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，有時(shí)可能促進(jìn)疾病，有時(shí)則可能對(duì)疾病產(chǎn)生抑制作用 [33]。
4.3 CD70和其它疾病研究
大規(guī)模基因測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)CD70配體CD27基因與銀屑病的易感性有關(guān)。研究還通過(guò)免疫組化方法檢測(cè)到，在銀屑病皮損處的T淋巴細(xì)胞上，CD27的表達(dá)減少，且血漿中的SCD27水平也下降。盡管這些發(fā)現(xiàn)具有一定的指導(dǎo)意義，但CD27-CD70通路在銀屑病中的確切作用仍需進(jìn)一步研究 [35]。
此外，CD70還與炎癥性腸病相關(guān)。CD70在腸固有層的抗原提呈細(xì)胞（APCs）上組成性表達(dá)，參與腸道免疫反應(yīng)和自穩(wěn)態(tài)維持 [36]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，CD70-T細(xì)胞引起更嚴(yán)重的炎癥性腸病和移植物抗宿主病，并產(chǎn)生更多炎癥因子。IFN-γ誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)CD70，通過(guò)調(diào)控抑制T細(xì)胞增殖，限制炎癥性T細(xì)胞的反應(yīng) [37]。
5. CD70的臨床藥物研究前景
目前，有53種基于CD70的藥物正在研發(fā)中，涵蓋了多種類(lèi)型，包括單克隆抗體、CAR-T、ADC、CAR-NK、CAR-NKT、融合蛋白、樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗以及RNA疫苗。
單克隆抗體通過(guò)調(diào)節(jié)或抑制CD70對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生干預(yù)效果。ADC通過(guò)抗體與連接子和載荷的結(jié)合，將毒性物質(zhì)傳遞至CD70陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也瞄準(zhǔn)CD30、Tubulin等靶點(diǎn)。CAR-T則通過(guò)改造的T細(xì)胞識(shí)別和消滅CD70陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)對(duì)BCMA、CD19等靶點(diǎn)具有作用。
CAR-NK利用改造的NK細(xì)胞對(duì)CD70陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別和攻擊，同時(shí)也對(duì)IL15、IL15R、TGFβ、CD19等靶點(diǎn)具有效果。融合蛋白通過(guò)蛋白質(zhì)的結(jié)合，調(diào)節(jié)或抑制CD27、PDL1、CD70、CD47、SIRPα等靶點(diǎn)的信號(hào)傳導(dǎo)。樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗通過(guò)激活免疫系統(tǒng)，作用于CD70、CD19、CD40L等靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞。RNA疫苗通過(guò)轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞，表達(dá)CD70、CD40L和TLR4的融合蛋白，引導(dǎo)免疫應(yīng)答。
這些CD70相關(guān)藥物主要應(yīng)用于腫瘤治療，尤其是在血液腫瘤領(lǐng)域，如淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。同時(shí)，它們也展現(xiàn)了在實(shí)體瘤治療（如腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、胰腺癌）和免疫系統(tǒng)疾病治療（如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡）方面的潛在療效，涉及的機(jī)構(gòu)包括國(guó)際藥企（Janssen、CRISPR Therapeutics、Ambrx）和國(guó)內(nèi)創(chuàng)新型藥企（普方生物、瓴路藥業(yè)、宜明昂科），以及高校和醫(yī)院（浙江大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、MD Anderson Cancer Center）。因此，CD70在腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病治療中呈現(xiàn)廣泛前景，在這一領(lǐng)域的不斷深入研究和合作中，有望提供更為創(chuàng)新的研究方案。
為鼎力協(xié)助各藥企針對(duì)CD70在血液、實(shí)體腫瘤，以及自身免疫性疾病，如紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬皮病、多發(fā)性硬化癥等在臨床中的研究，華美CUSABIO推出CD70（CSB-MP004954HU1）活性蛋白產(chǎn)品，助力您在對(duì)CD70機(jī)制方面的研究或其潛在臨床價(jià)值的探索。
華美CUSABIO蛋白CD70
Recombinant Human CD70 antigen (CD70), partial (Active) Code：CSB-MP004954HU1
Purity was greater than 92.5% as determined by SDS-PAGE.
Immobilized Human CD70 at 2 μg/ml can bind Anti-CD70 antibody. The EC50 is 2.414-3.196 ng/mL.
參考文獻(xiàn)：
[1] Somers, Emily C., et al. "Associations between CD70 methylation of T cell DNA and age in adults with systemic lupus erythematosus and population controls: The Michigan Lupus Epidemiology & Surveillance (MILES) Program." Journal of Autoimmunity 142 (2024): 103137.
[2] Namdari, Haideh, et al. "Immunoinformatics Approach to Design a Chimeric CD70-Peptide Vaccine against Renal Cell Carcinoma." Journal of Immunology Research 2024 (2024).
[3] Aggarwal, Bharat B., et al. "The role of TNF and its family members in inflammation and cancer: lessons from gene deletion." Current Drug Targets-Inflammation & Allergy 1.4 (2002): 327-341.
[4] Watts, Tania H. "TNF/TNFR family members in costimulation of T cell responses." Annu. Rev. Immunol. 23 (2005): 23-68.
[5] Siegmund, Daniela, and Harald Wajant. "TNF and TNF receptors as therapeutic targets for rheumatic diseases and beyond." Nature Reviews Rheumatology 19.9 (2023): 576-591.
[6] Lubrano di Ricco, Martina, et al. "Tumor necrosis factor receptor family costimulation increases regulatory T‐cell activation and function via NF‐κB." European journal of immunology 50.7 (2020): 972-985.
[7] Dunne, Matthew, et al. "The CD27L and CTP1L endolysins targeting Clostridia contain a built-in trigger and release factor." PLoS pathogens 10.7 (2014): e1004228.
[8] Arroyo Hornero, Rebeca, et al. "CD70 expression determines the therapeutic efficacy of expanded human regulatory T cells." Communications biology 3.1 (2020): 375.
[9] Liu, Weifeng, et al. "Structural delineation and phase-dependent activation of the costimulatory CD27: CD70 complex." Journal of Biological Chemistry 297.4 (2021).
[10] Pandey, Arvind K., et al. "Expression of CD70 modulates nitric oxide and redox status in endothelial cells." Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 42.9 (2022): 1169-1185.
[11] Lutfi, Forat, et al. "Targeting the CD27-CD70 pathway to improve outcomes in both checkpoint immunotherapy and allogeneic hematopoietic cell transplantation." Frontiers in Immunology 12 (2021): 715909.
[12] Flieswasser, Tal, et al. "The CD70-CD27 axis in oncology: the new kids on the block." Journal of experimental & clinical cancer research 41.1 (2022): 1-15.
[13] Abolhassani, Hassan. "Specific immune response and cytokine production in CD70 deficiency." Frontiers in Pediatrics 9 (2021): 615724.
[14] Borst, Jannie, Jenny Hendriks, and Yanling Xiao. "CD27 and CD70 in T cell and B cell activation." Current opinion in immunology 17.3 (2005): 275-281.
[15] Denoeud, Julie, and Muriel Moser. "Role of CD27/CD70 pathway of activation in immunity and tolerance." Journal of leukocyte biology 89.2 (2011): 195-203.
[16] Van De Ven, Koen, and Jannie Borst. "Targeting the T-cell co-stimulatory CD27/CD70 pathway in cancer immunotherapy: rationale and potential." Immunotherapy 7.6 (2015): 655-667.
[17] Peperzak, Victor, et al. "CD8+ T cells produce the chemokine CXCL10 in response to CD27/CD70 costimulation to promote generation of the CD8+ effector T cell pool." The Journal of Immunology 191.6 (2013): 3025-3036.
[18] Bowakim-Anta, Natalia, et al. "Chronic CD27-CD70 costimulation promotes type 1-specific polarization of effector Tregs." Frontiers in immunology 14 (2023): 1023064.
[19] Grewal, Iqbal S. "CD70 as a therapeutic target in human malignancies." Expert opinion on therapeutic targets 12.3 (2008): 341-351.
[20] Troeger, A., et al. "Significantly increased CD70 up regulation on TEL-AML positive B cell precursor acute lymphoblastic leukemia cells following CD40 stimulation." Klinische P?diatrie (2014): 332-337.
[21] Sun, Qian, et al. "P317: ANTI-LEUKEMIA ACTIVITY OF CD70-DIRECTED IMMUNOTHERAPY IN B CELL PRECURSOR ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA." HemaSphere 7.S3 (2023): e6339407.
[22] Yang, Meijia, et al. "Tandem CAR-T cells targeting CD70 and B7-H3 exhibit potent preclinical activity against multiple solid tumors." Theranostics 10.17 (2020): 7622.
[23] Ryan, M. C., et al. "Targeting pancreatic and ovarian carcinomas using the auristatin-based anti-CD70 antibody–drug conjugate SGN-75." British journal of cancer 103.5 (2010): 676-684.
[24] Barreca, Marilia, et al. "An overview on anti-tubulin agents for the treatment of lymphoma patients." Pharmacology & therapeutics 211 (2020): 107552.
[25] Zhou, Y., et al. "Histone modifications and methyl-CpG-binding domain protein levels at the TNFSF7 (CD70) promoter in SLE CD4+ T cells." Lupus 20.13 (2011): 1365-1371.
[26] Balada, Eva, et al. "Associations between the expression of epigenetically regulated genes and the expression of DNMTs and MBDs in systemic lupus erythematosus." (2012): e45897.
[27] Zhao, Ming, et al. "RFX1 regulates CD70 and CD11a expression in lupus T cells by recruiting the histone methyltransferase SUV39H1." Arthritis research & therapy 12.6 (2010): 1-8.
[28] Nolte, Martijn A., et al. "Timing and tuning of CD27–CD70 interactions: the impact of signal strength in setting the balance between adaptive responses and immunopathology." Immunological reviews 229.1 (2009): 216-231.
[29] O’Neill, Rachel. Essential role of CD27/CD70 pathway in inflammatory T cell response. Diss. faculty of the Graduate School of the University at Buffalo, The State University of New York, 2019.
[30] Jiang, HongYan, et al. "Demethylation of TNFSF7 contributes to CD70 overexpression in CD4+ T cells from patients with systemic sclerosis." Clinical immunology 143.1 (2012): 39-44.
[31] Boutel, Maria Angeliki. Faculty Of Health Sciences. Diss. Aristotle University Of Thessaloniki, 2023.
[32] Dhaeze, Tessa, et al. "CD70 defines a subset of proinflammatory and CNS-pathogenic TH1/TH17 lymphocytes and is overexpressed in multiple sclerosis." Cellular & molecular immunology 16.7 (2019): 652-665.
[33] Lee, Eun Mi, et al. "CD70–CD27 ligation between neural stem cells and CD4+ T cells induces Fas–FasL-mediated T-cell death." Stem cell research & therapy 4.3 (2013): 1-10.
[34] Miller, James, et al. "Soluble CD70: a novel immunotherapeutic agent for experimental glioblastoma." Journal of neurosurgery 113.2 (2010): 280-285.
[35] Boursalian, Tamar E., et al. "Targeting CD70 for human therapeutic use." Therapeutic Targets of the TNF Superfamily (2009): 108-119.
[36] Manocha, Monika, et al. "Blocking CD27-CD70 costimulatory pathway suppresses experimental colitis." The Journal of immunology 183.1 (2009): 270-276.
[37] Leigh, Nicholas D., et al. "Host-derived CD70 suppresses murine graft-versus-host disease by limiting donor T cell expansion and effector function." The Journal of Immunology 199.1 (2017): 336-347.
