1. 什么是殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）家族？

殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors, KIR，即CD158）是一個(gè)由14個(gè)多態(tài)性基因編碼的受體家族（KIR2DL1、2DL2、2DL3、2DL4、2DL5；KIR3DL1、3DL2、3DL3；KIR2DS1、2DS2、2DS3、2DS4、2DS5；KIR3DS1）。KIR家族的成員被分為兩種類型：KIR2D和KIR3D。KIR的命名基于其胞外區(qū)的結(jié)構(gòu)特征（2D vs 3D，代表胞外免疫球蛋白樣區(qū)域的數(shù)目）和胞質(zhì)尾區(qū)的長(zhǎng)度（L，長(zhǎng)vs S，短）。通過(guò)胞質(zhì)區(qū)的長(zhǎng)度可以推測(cè)KIR的功能，L受體通常是抑制性的，S受體均為激活性的。KIR基因家族具有高度多態(tài)性，呈隨機(jī)性、多樣性、單一等位基因表達(dá)模式，這種多樣性可能導(dǎo)致不同的KIR表達(dá)模式和功能（圖1）^[2-5]。

KIR家族成員主要表達(dá)在NK細(xì)胞表面，在部分T細(xì)胞上也有表達(dá)。目前，抑制性KIR在控制NK細(xì)胞功能中起主導(dǎo)作用，它們與特定的MHC-I分子（即人類的HLA-I分子）相互作用，并在識(shí)別不同的HLA類分子和其他配體的情況下，通過(guò)調(diào)節(jié)殺傷信號(hào)或抑制信號(hào)來(lái)調(diào)控免疫活性，例如，KIR3DL2（HLA-A）、KIR3DL1（HLA-B）、KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3（HLA-C）。這種調(diào)節(jié)作用非常重要，以確保免疫系統(tǒng)正常地對(duì)抗感染、腫瘤和自體免疫等疾病 ^[2-5]。

圖1. 殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）家族 ^[5]

2. 什么是KIR3DL2？

2.1 KIR3DL2的結(jié)構(gòu)

KIR3DL2（也稱為CD158k）屬于殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）家族成員之一。KIR3DL2結(jié)構(gòu)包含一個(gè)信號(hào)肽，三個(gè)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域（D0、D1和D2），一個(gè)莖段，一個(gè)跨膜區(qū)和一個(gè)長(zhǎng)胞質(zhì)尾。KIR3DL2基因包含九個(gè)外顯子，編碼完整基因組全長(zhǎng)為16,256 bp，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物cDNA長(zhǎng)度為1368 bp。KIR3DL2是KIR基因座的一個(gè)框架基因，有84個(gè)等位變體，其中62個(gè)可能編碼蛋白。不同的等位變體在氨基酸序列上有差異，可能影響與HLA-1類分子的結(jié)合和功能。KIR3DL2的D0結(jié)構(gòu)域在氨基酸序列上與其他KIR結(jié)構(gòu)域有顯著差異，表明其在配體結(jié)合中起重要作用。此外，KIR3DL2具有兩個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM），其細(xì)胞質(zhì)尾是所有KIR3D蛋白中最長(zhǎng)的，共有96個(gè)氨基酸，表明其在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中可能具有重要功能 （圖2）^[5-7]。

2.2 KIR3DL2的表達(dá)和功能

KIR3DL2相對(duì)于其他KIR基因而言，具有更高的表達(dá)水平。KIR3DL2的表達(dá)水平受到基因啟動(dòng)子的甲基化和組蛋白修飾的影響，但具體的調(diào)控因素尚不清楚。KIR3DL2作為一種抑制性受體，它通過(guò)與HLA-1類分子結(jié)合，抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒性。KIR3DL2還可以作為一種先天免疫受體，將CpG DNA遞送給TLR9。研究發(fā)現(xiàn)，KIR3DL2在一些免疫相關(guān)的疾病中有重要作用，如強(qiáng)直性脊柱炎、Sézary綜合征、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和狼瘡等 ^[6-7]。

圖2. KIR3DL2的結(jié)構(gòu) ^[7]

3. 什么是KIR3DL2的配體？

KIR3DL2的配體包括HLA-A3、HLA-A11、HLA-B27FHC二聚體以及其他FHC和CpG-ODN。KIR3DL2作為以二硫鍵連接的二聚體形式表達(dá)的KIR，目前KIR3DL2作為二聚體或單體對(duì)配體結(jié)合的影響尚未確定。需要注意的是，KIR3DL2的結(jié)合能力可能受到多態(tài)性的影響，不同的KIR3DL2的等位基因變異可能會(huì)影響其與配體的結(jié)合強(qiáng)度。這種多態(tài)性可能導(dǎo)致不同個(gè)體之間在與配體結(jié)合能力上的差異 ^[8-10]。

研究發(fā)現(xiàn)，KIR3DL2二聚化可以增加與B27重鏈相互作用的親和力；KIR3DL2與HLA-B27重鏈的結(jié)合不受結(jié)合肽序列的影響，而與HLA-A3和A11的結(jié)合則依賴于特定的肽序列。HLA-B27重鏈形式包括不與β2m結(jié)合的游離重鏈和重鏈二聚體。此外，KIR3DL2與HLA-B27重鏈的結(jié)合，能夠抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞的IFNγ產(chǎn)生，并促進(jìn)它們的存活。另有報(bào)道，KIR3DL2還可以作為固有免疫受體，通過(guò)其D0結(jié)構(gòu)域與細(xì)菌來(lái)源的CpG DNA結(jié)合，并將其轉(zhuǎn)運(yùn)到含有TLR9的內(nèi)體中，從而激活NK細(xì)胞和T細(xì)胞的免疫反應(yīng)（圖3）^[8-10]。

圖3. KIR3DL2和配體相互作用 ^[9]

4. KIR3DL2的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制

KIR3DL2與特定的配體結(jié)合后，在NK細(xì)胞中可能會(huì)抑制干擾素γ（IFNγ）的釋放以及細(xì)胞毒性。然而，但KIR3DL2對(duì)T細(xì)胞功能的影響尚不明確，可能與表達(dá)該受體的細(xì)胞分化和激活狀態(tài)有關(guān)。研究顯示，KIR3DL2與某些分子或配體的結(jié)合，抑制了TALL104細(xì)胞系對(duì)靶細(xì)胞的溶解，減弱其溶解或殺傷能力。然而，某些情況下，抗體和HLA Class 1與KIR3DL2結(jié)合并不影響CD8 T細(xì)胞的重要功能，即它們的細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞毒性并未受到調(diào)節(jié)或抑制。目前對(duì)等位變異對(duì)KIR3DL2識(shí)別不同HLA Class 1的影響以及等位變異對(duì)KIR3DL2抗體識(shí)別的影響了解甚少。此外，KIR3DL2存在多種編碼蛋白多態(tài)變體，表明其HLA Class 1配體列表可能并未完全揭示。因此，KIR3DL2結(jié)合配體或抗體的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究探索 ^[11-12]。

5. KIR3DL2在多種病理中的研究

5.1 KIR3DL2和外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）研究

KIR3DL2不僅存在于正常的NK細(xì)胞和部分T細(xì)胞中，最新研究發(fā)現(xiàn)，它在某些外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）中的惡性T細(xì)胞，例如皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）、成人T細(xì)胞白血病淋巴瘤（ATL）等，存在異常表達(dá)。相關(guān)研究認(rèn)為，KIR3DL2可能透過(guò)阻斷T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)傳導(dǎo)途徑，減少活化誘導(dǎo)性細(xì)胞死亡，從而支持PTCL細(xì)胞的生存。此外，研究者發(fā)現(xiàn)KIR3DL2在PTCL中的表達(dá)受到DNA甲基化的調(diào)控，KIR3DL2陽(yáng)性的PTCL細(xì)胞和腫瘤樣本中KIR3DL2啟動(dòng)子區(qū)域的CpG島甲基化水平明顯低于KIR3DL2陰性的樣本 ^{[1, 13]}。

5.2 KIR3DL2和強(qiáng)直性脊柱炎研究

KIR3DL2可能在強(qiáng)直性脊柱炎（Spondyloarthritis，SpA）中扮演著重要的角色。KIR3DL2的配體HLA-B27與SpA涵蓋的多種炎癥性關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)，包括反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎（Reactive Arthritis）、早發(fā)性關(guān)節(jié)炎（Early Onset Arthritis，ERA）、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎（Psoriatic Arthritis）以及炎癥性腸病相關(guān)的腸炎等亞型。研究發(fā)現(xiàn)，SpA患者的外周血和外周關(guān)節(jié)中觀察到表達(dá)KIR3DL2的NK和CD4T細(xì)胞比例增加。與B27陰性健康和疾病對(duì)照組相比，B27陽(yáng)性的幼年ERA患者表現(xiàn)出CD4 T細(xì)胞表達(dá)KIR3DL2的比例增加，但NK細(xì)胞沒(méi)有。相比之下，已確診AS的患者NK和CD4 T細(xì)胞表達(dá)KIR3DL2的比例都更高。這表明CD4 T細(xì)胞表達(dá)KIR3DL2可能在HLA-B27相關(guān)性關(guān)節(jié)炎的早期炎癥中發(fā)揮重要作用 ^{[8, 15]}。

5.3 KIR3DL2和Sézary綜合征研究

KIR3DL2是Sézary綜合征（SS）中的標(biāo)志性蛋白，存在于循環(huán)和浸潤(rùn)性T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞中。SS是一種皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，其特征是惡性T細(xì)胞克隆體存在于血液和皮膚中。目前尚未明確KIR3DL2在該疾病中的配體。研究表明，SS T細(xì)胞的增加可能受到天然免疫配體（如細(xì)菌CpG DNA）或T細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響；這些細(xì)胞顯示出特定的T細(xì)胞受體（TCR）基因組合，暗示受到抗原的驅(qū)動(dòng)。其他研究推測(cè)SS T細(xì)胞的擴(kuò)增可能與KIR3DL2與未知配體的結(jié)合有關(guān)；進(jìn)一步的研究表明，這些細(xì)胞表達(dá)pSTAT3并分泌IL17，可能是由KIR3DL2與可能是CpG DNA或HLA類重鏈的未知配體的結(jié)合所促進(jìn)的。此外，由SS T細(xì)胞產(chǎn)生的IL21對(duì)該細(xì)胞群的維持至關(guān)重要，并可能在皮膚炎癥中調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的招募 ^[16-17]。

5.4 KIR3DL2和其它多種病理研究

KIR3DL2在其它多種病理中的作用特征也陸續(xù)被揭示，如，CD158k/KIR3DL2和NKp46在轉(zhuǎn)化的蕈樣肉芽腫（Mycosis Fungoides，MF）中異常表達(dá)^[18]；KIR3DL2在成人T細(xì)胞白血病中表達(dá)上調(diào)，與HTLV-1感染及相關(guān)感染性皮炎密切相關(guān) ^[19]；天皰瘡與KIR3DL2表達(dá)水平相關(guān)，且可能在體內(nèi)結(jié)合HLA-A3和A11 ^[19]；KIR3DL2(CD158k)被發(fā)現(xiàn)是原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤的潛在治療靶點(diǎn) ^[21]；研究發(fā)現(xiàn)還CD158k/KIR3DL2和NKp46蛋白質(zhì)在罕見(jiàn)的淋巴瘤（Primary Cutaneous Aggressive Epidermotropic T-Cell Lymphoma，PCAETCL）中強(qiáng)烈表達(dá)，可能是未來(lái)治療的潛在靶點(diǎn)，但需要更多病例研究支持 ^[22]。