前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（十八）
日期：2024-11-07 10:23:31
靶點(diǎn)：DLK1
應(yīng)用：神經(jīng)母細(xì)胞瘤
來(lái)源：Hamilton, Amber K., et al. "A proteogenomic surfaceome study identifies DLK1 as an immunotherapeutic target in neuroblastoma." Cancer Cell (2024).
美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院癌癥研究中心的Sharon J. Diskin和John M. Maris研究團(tuán)隊(duì)在《Cancer Cell》雜志上發(fā)表的研究通過(guò)整合蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，鑒定出DLK1（Delta-like canonical notch ligand 1）作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種兒童中常見的癌癥，目前治療效果受限于腫瘤的異質(zhì)性和對(duì)化療藥物的耐藥性。該研究采用蔗糖梯度離心法富集質(zhì)膜蛋白，并通過(guò)質(zhì)譜技術(shù)鑒定了大量細(xì)胞系蛋白和異種移植模型蛋白，篩選出60個(gè)候選蛋白，最終確定DLK1作為潛在的免疫治療靶點(diǎn)。DLK1是一種細(xì)胞表面蛋白，參與Notch信號(hào)通路，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中高表達(dá)，并與MYCN擴(kuò)增狀態(tài)相關(guān)。研究人員開發(fā)的靶向DLK1的抗體藥物偶聯(lián)物（ADCT-701）在神經(jīng)母細(xì)胞瘤異種移植模型中顯示出強(qiáng)大的細(xì)胞毒性。這項(xiàng)研究為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的免疫治療提供了新的策略和靶點(diǎn)，有望改善高風(fēng)險(xiǎn)患者的治療結(jié)果。
靶點(diǎn)：CTSS
應(yīng)用：腦衰老與阿爾茨海默?。ˋD）研究
來(lái)源：Liu, Pei‐Pei, et al. "Neuronal cathepsin S increases neuroinflammation and causes cognitive decline via CX3CL1‐CX3CR1 axis and JAK2‐STAT3 pathway in aging and Alzheimer's disease." Aging Cell (2024): e14393.
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉佩佩副研究員、康建勝教授、任凱迪主管藥師以及鄭州大學(xué)辛永娟博士和汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院黃冰教授合作在《Aging Cell》雜志上發(fā)表的研究揭示了組織蛋白酶S（CTSS）在腦衰老與阿爾茨海默病（AD）中的關(guān)鍵作用及其分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，CTSS在衰老小鼠模型海馬區(qū)神經(jīng)元中的表達(dá)量顯著升高，且與小鼠空間學(xué)習(xí)和記憶行為能力呈負(fù)相關(guān)，表明其在認(rèn)知功能衰退中的重要作用。研究還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元CTSS過(guò)表達(dá)激活了小膠質(zhì)細(xì)胞向M1型促炎表型的轉(zhuǎn)變，加劇大腦炎癥，并通過(guò)CX3CL1-CX3CR1軸和JAK2-STAT3信號(hào)通路發(fā)揮作用。此外，CTSS在AD患者海馬和顳皮層中顯著高表達(dá)，其選擇性抑制劑LY3000328能改善APP/PS1小鼠的AD病理特征，為AD治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。該研究不僅為理解CTSS在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病中的功能復(fù)雜性提供了新見解，也為腦衰老和AD的早期診斷和治療提供了新的生物標(biāo)志物和治療策略。
靶點(diǎn)：POGK
應(yīng)用：乳腺癌研究
來(lái)源：Tu, Zhenbo, et al. "Tumor-suppressive activities for pogo transposable element derived with KRAB domain via ribosome biogenesis restriction." Molecular Cell (2024).
哈佛醫(yī)學(xué)院貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的Antoine Karnoub團(tuán)隊(duì)在《Molecular Cell》上發(fā)表的研究揭示了轉(zhuǎn)座元件衍生基因POGK在腫瘤中的關(guān)鍵作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，POGK是常見腫瘤類型中失調(diào)最顯著的轉(zhuǎn)座元件衍生基因，特別是在乳腺癌中。POGK通過(guò)其KRAB結(jié)構(gòu)域與轉(zhuǎn)錄共阻遏物TRIM28結(jié)合，直接抑制核心核糖體蛋白的轉(zhuǎn)錄，從而全面抑制核糖體生物學(xué)功能，限制三陰性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。研究還發(fā)現(xiàn)POGK在轉(zhuǎn)錄后經(jīng)歷轉(zhuǎn)錄異構(gòu)體轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致其抑癌作用失活。通過(guò)逆轉(zhuǎn)這一轉(zhuǎn)錄后異構(gòu)體轉(zhuǎn)換，POGK有望成為潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究不僅闡明了POGK在腫瘤發(fā)生與發(fā)展中的作用，還強(qiáng)調(diào)了轉(zhuǎn)座元件衍生基因在腫瘤生物學(xué)中的重要性，并為未來(lái)的腫瘤治療提供了新的策略和靶點(diǎn)。
靶點(diǎn)：SGLT1
應(yīng)用：骨骼肌相關(guān)疾病研究
來(lái)源：Huang, Bang‐Bang, et al. "The Impact of SGLT1 Inhibition on Frailty and Sarcopenia: A Mediation Mendelian Randomization Study." Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle (2024).
福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的羅莉、謝良地教授團(tuán)隊(duì)與張宇杰教授團(tuán)隊(duì)合作，在《J Cachexia Sarcopenia Muscle》雜志上發(fā)表的研究利用孟德爾隨機(jī)化方法，揭示了SGLT1抑制對(duì)衰弱和肌少癥的潛在保護(hù)作用。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)模擬基因預(yù)測(cè)的SGLT1抑制作用，并結(jié)合衰弱指數(shù)和低握力的全基因組關(guān)聯(lián)分析數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)遺傳預(yù)測(cè)的SGLT1抑制顯著降低了衰弱和肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)，且這一結(jié)果在不同診斷標(biāo)準(zhǔn)和性別分層中得到驗(yàn)證。研究還發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗在SGLT1抑制對(duì)衰弱的保護(hù)作用中起到中介作用，而以棕櫚酰肉堿為代表的脂質(zhì)代謝物是SGLT1改善衰弱及肌少癥的共同中介。這一發(fā)現(xiàn)為理解SGLT1在骨骼肌相關(guān)疾病中的作用提供了新見解，并為開發(fā)針對(duì)衰弱和肌少癥的新型治療策略提供了重要科學(xué)依據(jù)，有望延緩骨骼肌衰老，改善老年人的生活質(zhì)量。
靶點(diǎn)：LGALS9、CD44
應(yīng)用：缺血性卒中研究
來(lái)源：Han, Bing, et al. "Integrating spatial and single-cell transcriptomics to characterize the molecular and cellular architecture of the ischemic mouse brain." Science Translational Medicine 16.733 (2024): eadg1323.
東南大學(xué)姚紅紅教授團(tuán)隊(duì)在《Science Translational Medicine》上發(fā)表的研究揭示了LGALS9-CD44信號(hào)通路在卒中后腦修復(fù)中的重要作用。通過(guò)空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，研究者們?cè)敿?xì)解析了缺血性卒中模型小鼠大腦的基因表達(dá)和細(xì)胞特征，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)的LGALS9-CD44信號(hào)通路在促進(jìn)卒中后腦修復(fù)中起到關(guān)鍵作用。研究指出，小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是卒中后半乳糖凝集素的主要來(lái)源，而LGALS9的傳遞通過(guò)改善小鼠的長(zhǎng)期功能恢復(fù)，表明Lgals9是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)CD44介導(dǎo)LGALS9在抑制缺血誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞活化中的功能，并且LGALS9-CD44相互作用促進(jìn)了中風(fēng)后的髓鞘再生。這些發(fā)現(xiàn)為中風(fēng)治療提供了新的分子機(jī)制和治療策略。
靶點(diǎn)：NLRP10
應(yīng)用：特應(yīng)性皮炎研究
來(lái)源：Cho, Yeonhee, et al. "NLRP10 maintains epidermal homeostasis by promoting keratinocyte survival and P63-dependent differentiation and barrier function." Cell Death & Disease 15.10 (2024): 759.
美國(guó)安進(jìn)公司炎癥研究部門周毅團(tuán)隊(duì)在《Cell Death & Disease》期刊上發(fā)表的研究揭示了NLRP10在特應(yīng)性皮炎（AD）中的潛在治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP10在AD皮膚樣本中表達(dá)下調(diào)，且在人體皮膚等效培養(yǎng)體系中促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞存活，對(duì)表皮分化和屏障功能至關(guān)重要。從機(jī)制上講，NLRP10通過(guò)阻止Caspase-8募集到死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（DISC）并抑制其激活來(lái)限制細(xì)胞死亡，同時(shí)穩(wěn)定角質(zhì)形成細(xì)胞分化的主要調(diào)節(jié)因子p63，驅(qū)動(dòng)角質(zhì)形成細(xì)胞的適當(dāng)分化并增強(qiáng)屏障功能。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了NLRP10在AD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，并將其作為恢復(fù)皮膚屏障功能和穩(wěn)態(tài)治療AD的潛在靶點(diǎn)。靶向NLRP10的治療藥物可能成為恢復(fù)表皮功能的有效方法，與當(dāng)前免疫調(diào)節(jié)療法互補(bǔ)，以實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)的臨床效益。
靶點(diǎn)：KDM5C 和 YY1
應(yīng)用：腫瘤研究
來(lái)源：Zheng, Qian, et al. "Targeting the transcription factor YY1 is synthetic lethal with loss of the histone demethylase KDM5C." EMBO reports (2024): 1-21.
武漢大學(xué)泰康醫(yī)學(xué)院的李楓和熊潔課題組在《EMBO Reports》期刊上發(fā)表的研究揭示了組蛋白去甲基化酶KDM5C與轉(zhuǎn)錄因子YY1之間的新型蛋白質(zhì)相互作用，并發(fā)現(xiàn)這一互作對(duì)于腫瘤細(xì)胞的生存至關(guān)重要。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)整合蛋白質(zhì)組學(xué)和功能基因組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)KDM5C能夠招募YY1并增加其在基因組中的富集，而且這一過(guò)程不依賴于KDM5C的去甲基化酶活性。在細(xì)胞和動(dòng)物模型中，KDM5C基因突變或表達(dá)降低的腫瘤細(xì)胞對(duì)YY1的缺失更加敏感，表明KDM5C和YY1構(gòu)成合成致死基因?qū)Α＿@一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了表觀遺傳因子KDM5C調(diào)控轉(zhuǎn)錄的新機(jī)制，也為基于合成致死原理的腫瘤靶向治療提供了新的生物標(biāo)志物和治療策略，有助于開發(fā)個(gè)體化治療方案，推動(dòng)腫瘤治療領(lǐng)域的發(fā)展。
靶點(diǎn)：IRGQ
應(yīng)用：肝細(xì)胞癌研究
來(lái)源：Herhaus, Lina, et al. "IRGQ-mediated autophagy in MHC class I quality control promotes tumor immune evasion." Cell (2024).
德國(guó)法蘭克福大學(xué)的Ivan Dikic團(tuán)隊(duì)在《Cell》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)研究，揭示了免疫相關(guān)GTP酶家族Q（IRGQ）在腫瘤免疫逃逸中的新角色。研究發(fā)現(xiàn)，IRGQ作為一種新型自噬受體，通過(guò)與GABARAPL2和LC3B的相互作用，參與MHC I類分子的質(zhì)量控制，進(jìn)而影響其表達(dá)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，IRGQ缺失會(huì)導(dǎo)致MHC I類分子在細(xì)胞內(nèi)積累，增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而限制腫瘤的生長(zhǎng)。此外，IRGQ在肝細(xì)胞癌（HCC）中高表達(dá)與MHC I類基因低表達(dá)相關(guān)，并與患者生存時(shí)間縮短有關(guān)。通過(guò)小鼠模型研究，IRGQ基因敲除的小鼠顯示出更長(zhǎng)的生存時(shí)間和減輕的腫瘤負(fù)擔(dān)，表明IRGQ在HCC免疫逃逸中的重要性。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了對(duì)IRGQ在自噬過(guò)程中的功能理解，也為腫瘤免疫治療提供了新的潛在靶點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)了調(diào)節(jié)IRGQ水平可能提高患者免疫反應(yīng)和生存率的前景。
參考文獻(xiàn)
1. Hamilton, Amber K., et al. "A proteogenomic surfaceome study identifies DLK1 as an immunotherapeutic target in neuroblastoma." Cancer Cell (2024).
2. Liu, Pei‐Pei, et al. "Neuronal cathepsin S increases neuroinflammation and causes cognitive decline via CX3CL1‐CX3CR1 axis and JAK2‐STAT3 pathway in aging and Alzheimer's disease." Aging Cell (2024): e14393.
3. Tu, Zhenbo, et al. "Tumor-suppressive activities for pogo transposable element derived with KRAB domain via ribosome biogenesis restriction." Molecular Cell (2024).
4. Huang, Bang‐Bang, et al. "The Impact of SGLT1 Inhibition on Frailty and Sarcopenia: A Mediation Mendelian Randomization Study." Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle (2024).
5. Han, Bing, et al. "Integrating spatial and single-cell transcriptomics to characterize the molecular and cellular architecture of the ischemic mouse brain." Science Translational Medicine 16.733 (2024): eadg1323.
6. Cho, Yeonhee, et al. "NLRP10 maintains epidermal homeostasis by promoting keratinocyte survival and P63-dependent differentiation and barrier function." Cell Death & Disease 15.10 (2024): 759.
7. Zheng, Qian, et al. "Targeting the transcription factor YY1 is synthetic lethal with loss of the histone demethylase KDM5C." EMBO reports (2024): 1-21.
8. Herhaus, Lina, et al. "IRGQ-mediated autophagy in MHC class I quality control promotes tumor immune evasion." Cell (2024).
應(yīng)用：神經(jīng)母細(xì)胞瘤
來(lái)源：Hamilton, Amber K., et al. "A proteogenomic surfaceome study identifies DLK1 as an immunotherapeutic target in neuroblastoma." Cancer Cell (2024).
(圖源：DLK1優(yōu)先作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤候選免疫治療靶點(diǎn) [1])
美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院癌癥研究中心的Sharon J. Diskin和John M. Maris研究團(tuán)隊(duì)在《Cancer Cell》雜志上發(fā)表的研究通過(guò)整合蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，鑒定出DLK1（Delta-like canonical notch ligand 1）作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種兒童中常見的癌癥，目前治療效果受限于腫瘤的異質(zhì)性和對(duì)化療藥物的耐藥性。該研究采用蔗糖梯度離心法富集質(zhì)膜蛋白，并通過(guò)質(zhì)譜技術(shù)鑒定了大量細(xì)胞系蛋白和異種移植模型蛋白，篩選出60個(gè)候選蛋白，最終確定DLK1作為潛在的免疫治療靶點(diǎn)。DLK1是一種細(xì)胞表面蛋白，參與Notch信號(hào)通路，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中高表達(dá)，并與MYCN擴(kuò)增狀態(tài)相關(guān)。研究人員開發(fā)的靶向DLK1的抗體藥物偶聯(lián)物（ADCT-701）在神經(jīng)母細(xì)胞瘤異種移植模型中顯示出強(qiáng)大的細(xì)胞毒性。這項(xiàng)研究為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的免疫治療提供了新的策略和靶點(diǎn)，有望改善高風(fēng)險(xiǎn)患者的治療結(jié)果。
靶點(diǎn)：CTSS
應(yīng)用：腦衰老與阿爾茨海默?。ˋD）研究
來(lái)源：Liu, Pei‐Pei, et al. "Neuronal cathepsin S increases neuroinflammation and causes cognitive decline via CX3CL1‐CX3CR1 axis and JAK2‐STAT3 pathway in aging and Alzheimer's disease." Aging Cell (2024): e14393.
(圖源：神經(jīng)元 CTSS 過(guò)表達(dá)增加小膠質(zhì)細(xì)胞中的組織蛋白酶 B (CTSB) 活性 [2])
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉佩佩副研究員、康建勝教授、任凱迪主管藥師以及鄭州大學(xué)辛永娟博士和汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院黃冰教授合作在《Aging Cell》雜志上發(fā)表的研究揭示了組織蛋白酶S（CTSS）在腦衰老與阿爾茨海默病（AD）中的關(guān)鍵作用及其分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，CTSS在衰老小鼠模型海馬區(qū)神經(jīng)元中的表達(dá)量顯著升高，且與小鼠空間學(xué)習(xí)和記憶行為能力呈負(fù)相關(guān)，表明其在認(rèn)知功能衰退中的重要作用。研究還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元CTSS過(guò)表達(dá)激活了小膠質(zhì)細(xì)胞向M1型促炎表型的轉(zhuǎn)變，加劇大腦炎癥，并通過(guò)CX3CL1-CX3CR1軸和JAK2-STAT3信號(hào)通路發(fā)揮作用。此外，CTSS在AD患者海馬和顳皮層中顯著高表達(dá)，其選擇性抑制劑LY3000328能改善APP/PS1小鼠的AD病理特征，為AD治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。該研究不僅為理解CTSS在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病中的功能復(fù)雜性提供了新見解，也為腦衰老和AD的早期診斷和治療提供了新的生物標(biāo)志物和治療策略。
靶點(diǎn)：POGK
應(yīng)用：乳腺癌研究
來(lái)源：Tu, Zhenbo, et al. "Tumor-suppressive activities for pogo transposable element derived with KRAB domain via ribosome biogenesis restriction." Molecular Cell (2024).
(圖源：轉(zhuǎn)座元件衍生基因POGK在腫瘤中的關(guān)鍵作用機(jī)制 [3])
哈佛醫(yī)學(xué)院貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的Antoine Karnoub團(tuán)隊(duì)在《Molecular Cell》上發(fā)表的研究揭示了轉(zhuǎn)座元件衍生基因POGK在腫瘤中的關(guān)鍵作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，POGK是常見腫瘤類型中失調(diào)最顯著的轉(zhuǎn)座元件衍生基因，特別是在乳腺癌中。POGK通過(guò)其KRAB結(jié)構(gòu)域與轉(zhuǎn)錄共阻遏物TRIM28結(jié)合，直接抑制核心核糖體蛋白的轉(zhuǎn)錄，從而全面抑制核糖體生物學(xué)功能，限制三陰性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。研究還發(fā)現(xiàn)POGK在轉(zhuǎn)錄后經(jīng)歷轉(zhuǎn)錄異構(gòu)體轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致其抑癌作用失活。通過(guò)逆轉(zhuǎn)這一轉(zhuǎn)錄后異構(gòu)體轉(zhuǎn)換，POGK有望成為潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究不僅闡明了POGK在腫瘤發(fā)生與發(fā)展中的作用，還強(qiáng)調(diào)了轉(zhuǎn)座元件衍生基因在腫瘤生物學(xué)中的重要性，并為未來(lái)的腫瘤治療提供了新的策略和靶點(diǎn)。
靶點(diǎn)：SGLT1
應(yīng)用：骨骼肌相關(guān)疾病研究
來(lái)源：Huang, Bang‐Bang, et al. "The Impact of SGLT1 Inhibition on Frailty and Sarcopenia: A Mediation Mendelian Randomization Study." Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle (2024).
（圖源：doi.org/10.1002/jcsm.13614 [4]）
福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的羅莉、謝良地教授團(tuán)隊(duì)與張宇杰教授團(tuán)隊(duì)合作，在《J Cachexia Sarcopenia Muscle》雜志上發(fā)表的研究利用孟德爾隨機(jī)化方法，揭示了SGLT1抑制對(duì)衰弱和肌少癥的潛在保護(hù)作用。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)模擬基因預(yù)測(cè)的SGLT1抑制作用，并結(jié)合衰弱指數(shù)和低握力的全基因組關(guān)聯(lián)分析數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)遺傳預(yù)測(cè)的SGLT1抑制顯著降低了衰弱和肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)，且這一結(jié)果在不同診斷標(biāo)準(zhǔn)和性別分層中得到驗(yàn)證。研究還發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗在SGLT1抑制對(duì)衰弱的保護(hù)作用中起到中介作用，而以棕櫚酰肉堿為代表的脂質(zhì)代謝物是SGLT1改善衰弱及肌少癥的共同中介。這一發(fā)現(xiàn)為理解SGLT1在骨骼肌相關(guān)疾病中的作用提供了新見解，并為開發(fā)針對(duì)衰弱和肌少癥的新型治療策略提供了重要科學(xué)依據(jù)，有望延緩骨骼肌衰老，改善老年人的生活質(zhì)量。
靶點(diǎn)：LGALS9、CD44
應(yīng)用：缺血性卒中研究
來(lái)源：Han, Bing, et al. "Integrating spatial and single-cell transcriptomics to characterize the molecular and cellular architecture of the ischemic mouse brain." Science Translational Medicine 16.733 (2024): eadg1323.
（圖源：含有 LGALS9 的工程化細(xì)胞外囊泡 (EV) 促進(jìn)中風(fēng)小鼠感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù) [5]）
東南大學(xué)姚紅紅教授團(tuán)隊(duì)在《Science Translational Medicine》上發(fā)表的研究揭示了LGALS9-CD44信號(hào)通路在卒中后腦修復(fù)中的重要作用。通過(guò)空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，研究者們?cè)敿?xì)解析了缺血性卒中模型小鼠大腦的基因表達(dá)和細(xì)胞特征，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)的LGALS9-CD44信號(hào)通路在促進(jìn)卒中后腦修復(fù)中起到關(guān)鍵作用。研究指出，小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是卒中后半乳糖凝集素的主要來(lái)源，而LGALS9的傳遞通過(guò)改善小鼠的長(zhǎng)期功能恢復(fù)，表明Lgals9是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)CD44介導(dǎo)LGALS9在抑制缺血誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞活化中的功能，并且LGALS9-CD44相互作用促進(jìn)了中風(fēng)后的髓鞘再生。這些發(fā)現(xiàn)為中風(fēng)治療提供了新的分子機(jī)制和治療策略。
靶點(diǎn)：NLRP10
應(yīng)用：特應(yīng)性皮炎研究
來(lái)源：Cho, Yeonhee, et al. "NLRP10 maintains epidermal homeostasis by promoting keratinocyte survival and P63-dependent differentiation and barrier function." Cell Death & Disease 15.10 (2024): 759.
（圖源：NLRP10 穩(wěn)定角質(zhì)形成細(xì)胞中的 p63 [6]）
美國(guó)安進(jìn)公司炎癥研究部門周毅團(tuán)隊(duì)在《Cell Death & Disease》期刊上發(fā)表的研究揭示了NLRP10在特應(yīng)性皮炎（AD）中的潛在治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP10在AD皮膚樣本中表達(dá)下調(diào)，且在人體皮膚等效培養(yǎng)體系中促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞存活，對(duì)表皮分化和屏障功能至關(guān)重要。從機(jī)制上講，NLRP10通過(guò)阻止Caspase-8募集到死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（DISC）并抑制其激活來(lái)限制細(xì)胞死亡，同時(shí)穩(wěn)定角質(zhì)形成細(xì)胞分化的主要調(diào)節(jié)因子p63，驅(qū)動(dòng)角質(zhì)形成細(xì)胞的適當(dāng)分化并增強(qiáng)屏障功能。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了NLRP10在AD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，并將其作為恢復(fù)皮膚屏障功能和穩(wěn)態(tài)治療AD的潛在靶點(diǎn)。靶向NLRP10的治療藥物可能成為恢復(fù)表皮功能的有效方法，與當(dāng)前免疫調(diào)節(jié)療法互補(bǔ)，以實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)的臨床效益。
靶點(diǎn)：KDM5C 和 YY1
應(yīng)用：腫瘤研究
來(lái)源：Zheng, Qian, et al. "Targeting the transcription factor YY1 is synthetic lethal with loss of the histone demethylase KDM5C." EMBO reports (2024): 1-21.
（圖源：KDM5C 和 YY1 同時(shí)丟失促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡 [7]）
武漢大學(xué)泰康醫(yī)學(xué)院的李楓和熊潔課題組在《EMBO Reports》期刊上發(fā)表的研究揭示了組蛋白去甲基化酶KDM5C與轉(zhuǎn)錄因子YY1之間的新型蛋白質(zhì)相互作用，并發(fā)現(xiàn)這一互作對(duì)于腫瘤細(xì)胞的生存至關(guān)重要。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)整合蛋白質(zhì)組學(xué)和功能基因組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)KDM5C能夠招募YY1并增加其在基因組中的富集，而且這一過(guò)程不依賴于KDM5C的去甲基化酶活性。在細(xì)胞和動(dòng)物模型中，KDM5C基因突變或表達(dá)降低的腫瘤細(xì)胞對(duì)YY1的缺失更加敏感，表明KDM5C和YY1構(gòu)成合成致死基因?qū)Α＿@一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了表觀遺傳因子KDM5C調(diào)控轉(zhuǎn)錄的新機(jī)制，也為基于合成致死原理的腫瘤靶向治療提供了新的生物標(biāo)志物和治療策略，有助于開發(fā)個(gè)體化治療方案，推動(dòng)腫瘤治療領(lǐng)域的發(fā)展。
靶點(diǎn)：IRGQ
應(yīng)用：肝細(xì)胞癌研究
來(lái)源：Herhaus, Lina, et al. "IRGQ-mediated autophagy in MHC class I quality control promotes tumor immune evasion." Cell (2024).
（圖源：IRGQ 調(diào)節(jié)人和鼠肝細(xì)胞癌中的 CD8+ T 細(xì)胞反應(yīng) [8]）
德國(guó)法蘭克福大學(xué)的Ivan Dikic團(tuán)隊(duì)在《Cell》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)研究，揭示了免疫相關(guān)GTP酶家族Q（IRGQ）在腫瘤免疫逃逸中的新角色。研究發(fā)現(xiàn)，IRGQ作為一種新型自噬受體，通過(guò)與GABARAPL2和LC3B的相互作用，參與MHC I類分子的質(zhì)量控制，進(jìn)而影響其表達(dá)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，IRGQ缺失會(huì)導(dǎo)致MHC I類分子在細(xì)胞內(nèi)積累，增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而限制腫瘤的生長(zhǎng)。此外，IRGQ在肝細(xì)胞癌（HCC）中高表達(dá)與MHC I類基因低表達(dá)相關(guān)，并與患者生存時(shí)間縮短有關(guān)。通過(guò)小鼠模型研究，IRGQ基因敲除的小鼠顯示出更長(zhǎng)的生存時(shí)間和減輕的腫瘤負(fù)擔(dān)，表明IRGQ在HCC免疫逃逸中的重要性。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了對(duì)IRGQ在自噬過(guò)程中的功能理解，也為腫瘤免疫治療提供了新的潛在靶點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)了調(diào)節(jié)IRGQ水平可能提高患者免疫反應(yīng)和生存率的前景。
參考文獻(xiàn)
1. Hamilton, Amber K., et al. "A proteogenomic surfaceome study identifies DLK1 as an immunotherapeutic target in neuroblastoma." Cancer Cell (2024).
2. Liu, Pei‐Pei, et al. "Neuronal cathepsin S increases neuroinflammation and causes cognitive decline via CX3CL1‐CX3CR1 axis and JAK2‐STAT3 pathway in aging and Alzheimer's disease." Aging Cell (2024): e14393.
3. Tu, Zhenbo, et al. "Tumor-suppressive activities for pogo transposable element derived with KRAB domain via ribosome biogenesis restriction." Molecular Cell (2024).
4. Huang, Bang‐Bang, et al. "The Impact of SGLT1 Inhibition on Frailty and Sarcopenia: A Mediation Mendelian Randomization Study." Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle (2024).
5. Han, Bing, et al. "Integrating spatial and single-cell transcriptomics to characterize the molecular and cellular architecture of the ischemic mouse brain." Science Translational Medicine 16.733 (2024): eadg1323.
6. Cho, Yeonhee, et al. "NLRP10 maintains epidermal homeostasis by promoting keratinocyte survival and P63-dependent differentiation and barrier function." Cell Death & Disease 15.10 (2024): 759.
7. Zheng, Qian, et al. "Targeting the transcription factor YY1 is synthetic lethal with loss of the histone demethylase KDM5C." EMBO reports (2024): 1-21.
8. Herhaus, Lina, et al. "IRGQ-mediated autophagy in MHC class I quality control promotes tumor immune evasion." Cell (2024).
