1. ACVR2A與ACVR2B概述

ACVR2A（激活素受體2A）和ACVR2B（激活素受體2B）是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）受體超家族中的兩個(gè)重要成員，作為激活素A的II型受體，它們?cè)诩?xì)胞生長、分化和組織修復(fù)等多種生理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這兩種跨膜蛋白具有富含半胱氨酸的配體結(jié)合域和激酶活性催化結(jié)構(gòu)域，通過與激活素等配體結(jié)合，激活下游信號(hào)通路如Smad2/3和MAPK，從而調(diào)節(jié)骨骼肌質(zhì)量、脂肪代謝、胚胎發(fā)育等。盡管兩者在功能上有重疊，但在特定組織中的表達(dá)和對(duì)配體的親和力存在差異，使其在不同生理過程中發(fā)揮特異性作用。由于其在肌肉和脂肪代謝中的重要性，ACVR2A和ACVR2B已成為治療肌肉萎縮和代謝性疾病的潛在藥物靶點(diǎn)，相關(guān)藥物如Bimagrumab和KER-012正在開發(fā)中，展現(xiàn)出新的治療希望 （圖1）^[1-7]。

2. ACVR2A與ACVR2B在疾病治療中的應(yīng)用

2.1 骨骼肌萎縮

肌肉生長和發(fā)育是一個(gè)復(fù)雜的過程，受到多種因素的調(diào)控，其中ACVR2A和ACVR2B作為關(guān)鍵受體，扮演著重要角色。這兩種受體屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族，是肌肉生長抑制素的主要受體。研究表明，抑制這兩種受體可以促進(jìn)肌肉生長并防止肌肉萎縮，例如使用可溶性ACVR2B受體顯著增加肌肉質(zhì)量和力量，并預(yù)防化療引起的肌肉萎縮。此外，針對(duì)ACVR2A和ACVR2B的單克隆抗體Bimagrumab在臨床試驗(yàn)中顯示出改善患者行走能力和增加肌肉量的潛力。這些發(fā)現(xiàn)不僅有助于理解肌肉生長的調(diào)控機(jī)制，還為治療肌肉萎縮、癌癥惡病質(zhì)及化療副作用等相關(guān)疾病提供了新的策略 ^[8]。

2.2 肥胖和II型糖尿病

研究發(fā)現(xiàn)，抑制 ACVR2A 和 ACVR2B 信號(hào)通路有望在減少脂肪的同時(shí)保護(hù)肌肉。這種雙重作用使這兩個(gè)受體成為治療肥胖和相關(guān)代謝疾病的有吸引力的靶點(diǎn)。Bimagrumab 作為一種針對(duì) ACVR2A 和 ACVR2B 的單克隆抗體，在針對(duì)肥胖和 II 型糖尿病患者的臨床 II 期研究（NCT03005288）中也展現(xiàn)了顯著效果。研究結(jié)果顯示，Bimagrumab 不僅能夠有效減少體脂，還能增加肌肉質(zhì)量，改善患者的代謝指標(biāo)。這種獨(dú)特的作用機(jī)制為治療肥胖和II型糖尿病提供了一種新的潛在方法。未來的研究將進(jìn)一步探索這種治療方法的長期效果、安全性及其在更廣泛人群中的應(yīng)用潛力 ^[9-10]。

2.3 肺動(dòng)脈高壓

KER-012是一種設(shè)計(jì)用于結(jié)合并抑制包括激活素A和激活素B在內(nèi)的TGF-β配體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的治療候選產(chǎn)品。Keros Therapeutics正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床II期研究(NCT05975905),探討KER-012聯(lián)合背景療法治療成人肺動(dòng)脈高壓(PAH)的安全性和有效性。此外，默沙東的肺動(dòng)脈高壓新藥Sotatercept為PAH患者帶來了新的希望。作為一種融合蛋白，Sotatercept通過恢復(fù)激活素和骨形態(tài)發(fā)生蛋白通路之間的平衡，顯著改善了患者的運(yùn)動(dòng)能力、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和生活質(zhì)量，同時(shí)延緩了疾病進(jìn)展。Sotatercept的獨(dú)特之處在于它不僅擴(kuò)張肺動(dòng)脈，還通過重塑血管結(jié)構(gòu)來改善血流，這可能代表了PAH治療的新策略 ^[11-12]。

3. 藥物開發(fā)研究動(dòng)態(tài)

目前已有多項(xiàng)臨床前和臨床研究在探索ACVR2A和ACVR2B受體的拮抗劑或激動(dòng)劑在疾病治療中的效果。例如：

Bimagrumab是一種單克隆抗體，正在進(jìn)行II期研究以治療肥胖或超重患者。它通過阻斷II型激活素受體（ActRII，包括ACVR2A和ACVR2B）來抑制肌肉生長抑制素的信號(hào)，從而促進(jìn)骨骼肌生長并增強(qiáng)褐色脂肪的活性。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Bimagrumab在48周內(nèi)使肥胖和2型糖尿病患者的總體脂肪量平均減少20.5%，瘦體重增加3.6%，并改善了血糖水平。這種機(jī)制使其成為肥胖癥及相關(guān)代謝紊亂的新治療選擇。

Sotatercept是一種融合蛋白，已于2024年3月26日獲得FDA批準(zhǔn)用于治療成人肺動(dòng)脈高壓（PAH）。作為激活素信號(hào)抑制劑，它通過將ActRIIA的胞外域與抗體的Fc端融合，形成配體陷阱，從而抑制下游信號(hào)通路的激活，恢復(fù)促增殖與抗增殖信號(hào)之間的平衡。在STELLAR III期臨床試驗(yàn)中，Sotatercept顯著改善了患者的步行距離和肺血管阻力，展現(xiàn)出良好的臨床效果，為PAH患者提供了一種新的治療選擇。

LAE-102是一種單克隆抗體藥物，其靶點(diǎn)為ACVR2A。該藥物在治療領(lǐng)域上具有內(nèi)分泌與代謝疾病、癌癥以及呼吸系統(tǒng)疾病的潛在應(yīng)用價(jià)值。目前LAE-102正在研究階段，預(yù)計(jì)可用于治療肥胖、超重、轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤以及非小細(xì)胞肺癌等疾病。原研機(jī)構(gòu)為來凱醫(yī)藥科技（上海）有限公司，而在全球范圍內(nèi)，其最高研發(fā)狀態(tài)為臨床1期。同樣，在中國的最高研發(fā)狀態(tài)也為臨床1期。這些信息表明，LAE-102在未來有望成為一種有潛力的藥物，在多個(gè)疾病領(lǐng)域具有應(yīng)用價(jià)值。

針對(duì)ACVR2A和/或ACVR2B靶點(diǎn)的藥物，還包括LAE-102、HS-20106、KER-050、ALG-801等，它們正處于不同階段的臨床試驗(yàn)中，通過不同的機(jī)制調(diào)節(jié)ACVR2A和ACVR2B信號(hào)通路。這些藥物研究的開展凸顯了ACVR2A和ACVR2B靶點(diǎn)在治療肌肉萎縮、代謝紊亂等多種疾病方面的廣闊應(yīng)用前景。同時(shí)，也預(yù)示著ACVR2A和ACVR2B靶點(diǎn)在未來臨床應(yīng)用中的巨大潛力。隨著研究的深入，科研人員有望發(fā)現(xiàn)更多關(guān)于ACVR2A和ACVR2B激活素受體的新特性和應(yīng)用潛力，進(jìn)一步鞏固ACVR2A和ACVR2B作為重要治療靶點(diǎn)的地位，為相關(guān)疾病的治療開辟新的路徑。

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