1. CDH6簡介

CDH6（鈣粘蛋白-6或K-鈣粘蛋白）是一種屬于II型經(jīng)典鈣粘蛋白家族的單次跨膜蛋白，由790個氨基酸構成，包含胞外結構域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)尾巴。其基因位于人類第五號染色體上，主要在上皮細胞的基底外膜中發(fā)揮重要作用，負責介導鈣依賴性的細胞間粘附，維持組織的完整性和正常的細胞排列。在正常生理狀態(tài)下，CDH6通過胞外結構域與相鄰細胞上的CDH6或其他鈣粘蛋白相互作用，但在多種惡性腫瘤中，如卵巢癌和腎細胞癌，其表達顯著上調(diào)，并與不良預后相關。CDH6的功能異?？赡苡绊懩[瘤細胞的浸潤、轉(zhuǎn)移及復發(fā)，因此成為抗癌研究的熱門靶點。目前，針對CDH6的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）正在開發(fā)中，例如第一三共的DS-6000a和昂闊醫(yī)藥的CUSP06，這些藥物在臨床試驗中顯示出良好的療效，為腫瘤治療提供了新的希望 ^[1]。

2. CDH6在腫瘤中的調(diào)控機制

CDH6在腫瘤中的調(diào)控機制主要涉及其在細胞間粘附和信號傳遞中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，CDH6通過與整合素αIIbβ3和α2β1相互作用激活SRC、FAK、AKT、ERK等關鍵信號通路。例如，SRC和FAK在細胞粘附和遷移中發(fā)揮重要角色，CDH6通過激活這些通路促進腫瘤細胞的遷移和浸潤；AKT作為主要的生存信號通路，其激活能夠抑制細胞凋亡，從而促進腫瘤細胞的存活；而ERK信號通路則與細胞增殖密切相關，CDH6通過此途徑進一步促進腫瘤細胞的增殖。此外，在腫瘤微環(huán)境中，CDH6還可能通過影響免疫細胞的功能來促進腫瘤進展。研究顯示，CDH6可以調(diào)節(jié)腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的極化狀態(tài)，使其向促腫瘤表型轉(zhuǎn)變。這種極化狀態(tài)可能導致免疫抑制環(huán)境的形成，從而幫助腫瘤逃避免疫監(jiān)視。因此，CDH6不僅在腫瘤細胞的生物學行為中發(fā)揮重要作用，也為癌癥治療中的重要靶點（圖1）^[2-3]。

圖1. CDH6在腫瘤中的調(diào)控機制 ^[3]

3. CDH6和多種腫瘤密切相關

3.1 腎癌

CDH6在腎癌中的研究越來越受到重視。研究表明，CDH6在腎細胞癌（RCC）中高表達，這種表達與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移相關。CDH6的過度表達被認為是腎癌細胞侵襲性增強的重要因素之一。Rubén A. Bartolomé等人的研究指出，CDH6通過與整合素（如αIIbβ3和α2β1）的相互作用，促進細胞粘附、遷移和增殖，從而可能導致癌細胞的轉(zhuǎn)移性播散。針對CDH6的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）正在開發(fā)中，其中Raludotatug Deruxtecan（DS-6000a）是一款針對CDH6的ADC藥物，在臨床前研究中顯示出對卵巢癌和腎癌模型的有效性。此外，另一款名為CUSP06的CDH6 ADC也正在研發(fā)中，其在體外對多種CDH6陽性癌細胞系表現(xiàn)出強大的抗增殖活性。CDH6不僅成為理解腎癌生物學的重要分子，也為未來靶向治療提供了新的機會 ^[4-6]。

3.2 卵巢癌

CDH6在卵巢癌中表現(xiàn)出高表達，與疾病進展和較低的生存率相關。初步研究顯示，DS-6000a在治療鉑耐藥的晚期卵巢癌患者中展現(xiàn)了良好的安全性和有效性。在一項I期臨床試驗中，患者的客觀緩解率達到46%，疾病控制率高達98%。在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）上公布的數(shù)據(jù)表明，DS-6000a在既往接受過多種治療的卵巢癌患者中表現(xiàn)出持續(xù)的臨床療效?；颊叩闹形痪徑獬掷m(xù)時間為11.2個月，這為CDH6作為治療靶點提供了進一步支持。當前，針對CDH6的ADC藥物正在進行更多臨床試驗，以驗證其長期療效和安全性。這些研究不僅為卵巢癌患者提供了新的希望，也為其他高表達CDH6的腫瘤類型的治療開辟了新的方向 ^[7-8]。

3.3 其它腫瘤

CDH6基因在多種癌癥中呈現(xiàn)異常表達，特別是在卵巢癌和腎癌中其表達水平較高，并與不良預后相關聯(lián)。除了這兩種癌癥外，CDH6在膽管癌、胃癌、甲狀腺癌、肝細胞癌和小細胞肺癌等多種惡性腫瘤中也被發(fā)現(xiàn)表達量增加。CDH6的高表達與腫瘤細胞的生長和增殖密切相關，它參與了細胞間的粘附、器官的發(fā)育過程以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等關鍵生物學過程。鑒于CDH6在腫瘤組織中的高表達與正常組織中的低表達之間的差異，它被視為一個潛在的治療靶點，尤其在抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的開發(fā)中展現(xiàn)出巨大潛力。目前，CDH6作為治療靶點的重要性正在日益增加，預計未來將為多種癌癥患者提供新的治療選項 ^[9-11]。

4. 藥物研究進展

CDH6作為臨床藥物研究的新焦點，正在腫瘤治療中顯示出應用潛力。目前，以ADC抗體偶聯(lián)藥物為主的在研藥物有DS-6000、AMT-707（CUSP06）和SIM0505，其在研適應癥主要聚焦于腫瘤領域，包括某些類型的腎癌、卵巢癌等 （表1）。作用機制上，這些藥物主要通過阻斷CDH6介導的細胞間黏附或信號傳導通路，抑制腫瘤細胞的增殖、遷移與侵襲等惡性行為。DS-6000（Raludotatug deruxtecan，R-DXd）由第一三共研發(fā)，是一款基于DXd技術平臺的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），2023年默沙東與第一三共達成合作，以高達220億美元的總交易額獲得包括DS-6000在內(nèi)的三款ADC的全球開發(fā)和商業(yè)化權益，DS-6000已處于臨床2/3階段，用于治療既往接受過至少一線全身抗癌治療的鉑耐藥高級別卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者。AMT-707（CUSP06）由普眾發(fā)現(xiàn)（Multitude Therapeutics）與昂闊醫(yī)藥（Oncusp Therapeutics）共同開發(fā)，目前處于臨床1期。SIM0505是先聲藥業(yè)申報的首款CDH6 ADC，目前處于臨床申請階段，其臨床試驗申請已獲得NMPA受理。盡管CDH6藥物研發(fā)尚處于早期，但隨著研究的不斷深入，預期將在腫瘤精準治療領域?qū)崿F(xiàn)突破，為癌癥治療提供新的解決方案。

表1：CDH6臨床部分在研藥物

5. 產(chǎn)品推薦

為協(xié)助各藥企針對CDH6在癌癥臨床中的研究，特別是CDH6腎癌、卵巢癌免疫治療應用領域，華美CUSABIO重磅推出多款高活性的 CDH6 蛋白產(chǎn)品，助力您在CDH6機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。華美CUSABIO通過提供高質(zhì)量的蛋白產(chǎn)品，致力于推動相關領域的科學研究和藥物開發(fā)，加速創(chuàng)新療法的進展。

華美CUSABIO蛋白CDH6

● Recombinant Human Cadherin-6(CDH6),partial (Active) (Code: CSB-MP005055HU1)

Purity ≥ 95% validated by SDS-PAGE

Activity Measured by its binding ability in a functional ELISA: Immobilized Human CDH6 at 2μg/mL can bind Anti-CDH6 recombinant antibody (CSB-RA005055MA1HU)，the EC₅₀ is 2.421-2.802 ng/mL.

● Recombinant Mouse Cadherin-6(Cdh6),partial (Active) (Code: CSB-MP005055MO1)

Purity ≥ 95% validated by SDS-PAGE

Activity Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized Mouse CDH6 at 2 μg/ml can bind Anti-CDH6 recombinant antibody (CSB-RA005055MA1HU). The EC₅₀ is 1.884-2.164 ng/mL.

● Recombinant Macaca fascicularis Cadherin 6(CDH6),partial (Active) (Code: CSB-MP4958MOV)

Purity ≥ 95% validated by SDS-PAGE

Activity Measured by its binding ability in a functional ELISA: Immobilized Macaca fascicularis CDH6 at 2μg/mL can bind Anti-CDH6 recombinant antibody (CSB-RA005055MA1HU)，the EC₅₀ is 2.076-2.371 ng/mL.

● Recombinant Rat Cadherin-6(Cdh6),partial (Active) (Code: CSB-MP005055RA1)

Purity ≥ 95% validated by SDS-PAGE and SEC-HPLC.

Activity Measured by its binding ability in a functional ELISA: Immobilized Rat CDH6 at 2 μg/ml can bind Anti-CDH6 recombinant antibody (CSB-RA005055MA1HU). The EC₅₀ is 1.630-1.837 ng/mL.