【33期】前沿靶點速遞：每周醫(yī)學研究精選
日期：2025-03-26 09:37:33
01.靶點：PCSK9
應用：高膽固醇血癥、心血管疾病等
來源：PCSK9 promotes LDLR degradation by preventing SNX17-mediated LDLR recycling.Circulation,2025 Mar 12
武漢大學王琰課題組在《Circulation》上發(fā)表研究，揭示了PCSK9促進LDL受體降解的機制。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)吞體酸性pH誘導LDL受體（LDLR）構(gòu)象變化，使其與SNX17結(jié)合并循環(huán)利用。而PCSK9通過與LDLR胞外區(qū)結(jié)合，阻止這種構(gòu)象變化，阻斷LDLR與SNX17的結(jié)合，導致LDLR滯留在內(nèi)吞體并被溶酶體降解。此外，研究還發(fā)現(xiàn)影響LDLR構(gòu)象的突變會導致PCSK9藥物抵抗，并在臨床中發(fā)現(xiàn)了相關(guān)突變。這一成果不僅為理解膽固醇代謝提供了新見解，也為PCSK9藥物抵抗和精準用藥提供了理論基礎(chǔ)。
02.靶點：CPT1A
應用：黑色素瘤的免疫治療
來源：Alterations in PD-L1 succinylation shape anti-tumor immune responses in melanoma.Nat Genet,2025 Mar
03.靶點：PINK1
應用：帕金森病
來源：Structure of human PINK1 at a mitochondrial TOM-VDAC array.Science,2025 Mar 13
澳大利亞WEHI研究所的研究團隊在《科學》雜志上發(fā)表研究，首次解析了帕金森病相關(guān)蛋白PINK1在線粒體外膜上的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，TOM復合體和VDAC蛋白對PINK1的功能至關(guān)重要。PINK1以二聚體形式存在，通過與TOM復合體和VDAC2的相互作用穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)并激活線粒體自噬。帕金森病相關(guān)突變會破壞這種相互作用，導致受損線粒體無法被清除，進而促進神經(jīng)元死亡。這一發(fā)現(xiàn)揭示了PINK1突變與帕金森病的直接聯(lián)系，為開發(fā)針對PINK1的潛在藥物提供了新方向，有望阻止帕金森病的發(fā)展。
04.靶點：MALT1
應用：B細胞淋巴瘤
來源：Targeting Both Death and Paracaspase Domains of MALT1 with Antisense Oligonucleotides Overcomes Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors.Nat Cancer,2025 Mar 12
華大學鄭撼球團隊在《Nature Cancer》發(fā)表研究，揭示了MALT1促進腫瘤免疫逃逸的雙重機制。研究發(fā)現(xiàn)，MALT1通過蛋白酶活性上調(diào)PD-L1表達，使腫瘤細胞抵抗CD8 T細胞殺傷；同時，其死亡結(jié)構(gòu)域通過激活NF-κB信號通路，促進腫瘤相關(guān)巨噬細胞的M2型極化，增強腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性。為克服免疫檢查點抑制劑（ICI）療法的局限性，研究人員利用反義寡核苷酸（ASO）靶向MALT1，成功抑制其雙重功能，重塑腫瘤微環(huán)境，顯著提高ICI療法的響應度和療效。這一發(fā)現(xiàn)為腫瘤免疫治療提供了新的策略和靶點。
05.靶點：SAE1
應用：多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）
來源：SAE1 promotes tumor cell malignancy via SUMOylation and liquid-liquid phase separation facilitated nuclear export of p27.Acta Pharm Sin B,2025 Feb 18
南京中醫(yī)藥大學楊燁、顧春艷教授團隊聯(lián)合南通大學附屬醫(yī)院黃紅銘教授團隊及四川大學戚世乾教授團隊在《Acta Pharmaceutica Sinica B》發(fā)表研究，揭示了毒性中藥秋水仙堿在多發(fā)性骨髓瘤（MM）治療中的“老藥新用”價值。研究基于“以毒攻毒”理論，發(fā)現(xiàn)秋水仙堿通過靶向SAE1破壞p27的SUMO化修飾，抑制p27的液液相分離（LLPS）和核輸出，從而抑制MM細胞增殖。臨床試驗納入56例患者，結(jié)果顯示秋水仙堿聯(lián)合治療方案顯著提高療效，延長無進展生存期（PFS），且安全性良好。該研究為毒性中藥的現(xiàn)代化開發(fā)和精準靶向治療提供了新思路。
06.靶點：C9ORF72
應用：肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，漸凍癥）、額顳葉癡呆（FTD）等
來源：PTPσ-mediated PI3P regulation modulates neurodegeneration in C9ORF72-ALS/FTD.Neuron,2025 Mar 10
約翰斯霍普金斯大學醫(yī)學院孫疏影團隊在《Neuron》發(fā)表研究，揭示了C9ORF72基因突變導致的肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）和額顳葉癡呆（FTD）的新治療靶點。研究發(fā)現(xiàn)，C9ORF72基因中GGGGCC重復序列擴增產(chǎn)生的二肽重復蛋白（DPR）會導致神經(jīng)元內(nèi)磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）水平下降，內(nèi)體-溶酶體功能異常，從而引發(fā)神經(jīng)元毒性。通過抑制PTPσ的功能，可以糾正PI3P穩(wěn)態(tài)失衡，提高神經(jīng)元存活率。在患者來源的運動神經(jīng)元和小鼠模型中，PTPσ抑制劑顯著改善了神經(jīng)元丟失和功能障礙，為C9ORF72-ALS/FTD的治療提供了新策略。
07.靶點：SIRT3
應用：糖尿病性骨質(zhì)疏松癥等
來源：Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus.Bone Res,2025 Mar 03
南京大學鼓樓醫(yī)院蔣青/郭保生團隊在《Bone Research》發(fā)表研究，揭示了SIRT3在2型糖尿病（T2DM）相關(guān)骨質(zhì)疏松中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM環(huán)境下成骨細胞功能受損，線粒體自噬受抑制，導致骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)破壞。SIRT3通過去乙?；疐OXO3，恢復PINK1/PRKN介導的線粒體自噬，顯著改善成骨細胞分化和礦化能力。在T2DM小鼠模型中，通過AAV介導的SIRT3過表達可恢復骨量和成骨細胞功能。該研究首次闡明了SIRT3/FOXO3軸調(diào)控成骨細胞線粒體穩(wěn)態(tài)的機制，為糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的治療提供了潛在靶點。
08.靶點：CD6
應用：感染性免疫病理?（如腦型瘧疾）和自身免疫性疾病?（如MS、RA）
來源：Signature cytokine-associated transcriptome analysis of effector γδ T cells identifies subset-specific regulators of peripheral activation.Nat Immunol,2025 Mar
葡萄牙Gulbenkian分子醫(yī)學研究所Bruno Silva-Santos團隊在《Nature Immunology》發(fā)表研究，揭示了CD6和Themis在γδIFN T細胞激活和增殖中的關(guān)鍵調(diào)控作用。研究通過IL17a-GFP:Ifng-YFP雙報告基因小鼠模型，分析了γδ17和γδIFN細胞的轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)二者基因表達模式截然不同。γδIFN細胞中，CD6和Themis與TCR信號密切相關(guān)。體外實驗顯示，CD6和Themis缺失顯著抑制γδIFN細胞的激活和增殖；體內(nèi)瘧原蟲感染模型中，CD6突變和Themis敲除小鼠對腦瘧疾的敏感性降低，γδIFN細胞反應受阻。該研究為理解γδ T細胞功能多樣性提供了新視角，并為免疫治療提供了潛在靶點。
09.靶點：GPR132
應用：實體瘤
來源：GPR132 regulates the function of NK cells through the Gαs/CSK/ZAP70/NF-κB signaling pathway as a potential immune checkpoint.Sci Adv,2025 Mar 07
華東師范大學江文正團隊在《Science Advances》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)GPR132是一種新型免疫檢查點，可調(diào)控NK細胞功能。研究發(fā)現(xiàn)，GPR132通過Gαs/CSK/ZAP70/NF-κB信號通路抑制NK細胞的活化和殺傷功能，而敲除或抑制GPR132可顯著增強NK細胞的抗腫瘤活性，特別是在腫瘤微環(huán)境的酸性條件下。團隊進一步將GPR132敲低技術(shù)與CAR-NK細胞療法結(jié)合，顯著提升了CAR-NK細胞對腫瘤的殺傷能力，并在動物模型中驗證了其抗腫瘤效果。這一發(fā)現(xiàn)為CAR-NK細胞療法的優(yōu)化提供了新思路，有望改善實體瘤治療效果。
10.靶點：KIF13B
應用：代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）等
來源：Motor protein KIF13B orchestrates hepatic metabolism to prevent metabolic dysfunction-associated fatty liver disease.Mil Med Res,2025 Mar 04
推薦產(chǎn)品
參考文獻
*免責聲明：華美生物內(nèi)容團隊僅是分享和解讀公開研究論文及其發(fā)現(xiàn)，本文僅作信息交流，文中觀點不代表華美生物立場，請理解。
應用：高膽固醇血癥、心血管疾病等
來源：PCSK9 promotes LDLR degradation by preventing SNX17-mediated LDLR recycling.Circulation,2025 Mar 12
圖源：10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072336
武漢大學王琰課題組在《Circulation》上發(fā)表研究，揭示了PCSK9促進LDL受體降解的機制。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)吞體酸性pH誘導LDL受體（LDLR）構(gòu)象變化，使其與SNX17結(jié)合并循環(huán)利用。而PCSK9通過與LDLR胞外區(qū)結(jié)合，阻止這種構(gòu)象變化，阻斷LDLR與SNX17的結(jié)合，導致LDLR滯留在內(nèi)吞體并被溶酶體降解。此外，研究還發(fā)現(xiàn)影響LDLR構(gòu)象的突變會導致PCSK9藥物抵抗，并在臨床中發(fā)現(xiàn)了相關(guān)突變。這一成果不僅為理解膽固醇代謝提供了新見解，也為PCSK9藥物抵抗和精準用藥提供了理論基礎(chǔ)。
02.靶點：CPT1A
應用：黑色素瘤的免疫治療
來源：Alterations in PD-L1 succinylation shape anti-tumor immune responses in melanoma.Nat Genet,2025 Mar
圖源：10.1038/s41588-025-02077-6
中南大學團隊在《自然-遺傳學》發(fā)表研究，揭示了黑色素瘤免疫治療的新靶標。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體代謝酶CPT1A通過琥珀?；揎椪{(diào)控PD-L1蛋白降解，其核心機制是CPT1A催化PD-L1第129位賴氨酸發(fā)生琥珀?；?，誘導PD-L1經(jīng)溶酶體途徑降解。實驗表明，代謝干預可激活PD-L1降解通路，補充α-酮戊二酸或琥珀酸可提升琥珀酰輔酶A水平，加速PD-L1降解。基于此，研究提出CPT1A活化劑苯扎貝特可作為免疫治療增敏劑，有望為晚期黑色素瘤患者提供更安全的聯(lián)合治療方案。這一成果不僅為黑色素瘤治療提供了新策略，還可能推廣至其他依賴代謝重編程的實體瘤。03.靶點：PINK1
應用：帕金森病
來源：Structure of human PINK1 at a mitochondrial TOM-VDAC array.Science,2025 Mar 13
圖源：10.1126/science.adu6445
澳大利亞WEHI研究所的研究團隊在《科學》雜志上發(fā)表研究，首次解析了帕金森病相關(guān)蛋白PINK1在線粒體外膜上的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，TOM復合體和VDAC蛋白對PINK1的功能至關(guān)重要。PINK1以二聚體形式存在，通過與TOM復合體和VDAC2的相互作用穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)并激活線粒體自噬。帕金森病相關(guān)突變會破壞這種相互作用，導致受損線粒體無法被清除，進而促進神經(jīng)元死亡。這一發(fā)現(xiàn)揭示了PINK1突變與帕金森病的直接聯(lián)系，為開發(fā)針對PINK1的潛在藥物提供了新方向，有望阻止帕金森病的發(fā)展。
04.靶點：MALT1
應用：B細胞淋巴瘤
來源：Targeting Both Death and Paracaspase Domains of MALT1 with Antisense Oligonucleotides Overcomes Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors.Nat Cancer,2025 Mar 12
圖源：10.1038/s43018-025-00930-5
華大學鄭撼球團隊在《Nature Cancer》發(fā)表研究，揭示了MALT1促進腫瘤免疫逃逸的雙重機制。研究發(fā)現(xiàn)，MALT1通過蛋白酶活性上調(diào)PD-L1表達，使腫瘤細胞抵抗CD8 T細胞殺傷；同時，其死亡結(jié)構(gòu)域通過激活NF-κB信號通路，促進腫瘤相關(guān)巨噬細胞的M2型極化，增強腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性。為克服免疫檢查點抑制劑（ICI）療法的局限性，研究人員利用反義寡核苷酸（ASO）靶向MALT1，成功抑制其雙重功能，重塑腫瘤微環(huán)境，顯著提高ICI療法的響應度和療效。這一發(fā)現(xiàn)為腫瘤免疫治療提供了新的策略和靶點。
05.靶點：SAE1
應用：多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）
來源：SAE1 promotes tumor cell malignancy via SUMOylation and liquid-liquid phase separation facilitated nuclear export of p27.Acta Pharm Sin B,2025 Feb 18
圖源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.02.011
南京中醫(yī)藥大學楊燁、顧春艷教授團隊聯(lián)合南通大學附屬醫(yī)院黃紅銘教授團隊及四川大學戚世乾教授團隊在《Acta Pharmaceutica Sinica B》發(fā)表研究，揭示了毒性中藥秋水仙堿在多發(fā)性骨髓瘤（MM）治療中的“老藥新用”價值。研究基于“以毒攻毒”理論，發(fā)現(xiàn)秋水仙堿通過靶向SAE1破壞p27的SUMO化修飾，抑制p27的液液相分離（LLPS）和核輸出，從而抑制MM細胞增殖。臨床試驗納入56例患者，結(jié)果顯示秋水仙堿聯(lián)合治療方案顯著提高療效，延長無進展生存期（PFS），且安全性良好。該研究為毒性中藥的現(xiàn)代化開發(fā)和精準靶向治療提供了新思路。
06.靶點：C9ORF72
應用：肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，漸凍癥）、額顳葉癡呆（FTD）等
來源：PTPσ-mediated PI3P regulation modulates neurodegeneration in C9ORF72-ALS/FTD.Neuron,2025 Mar 10
圖源：10.1016/j.neuron.2025.02.005
約翰斯霍普金斯大學醫(yī)學院孫疏影團隊在《Neuron》發(fā)表研究，揭示了C9ORF72基因突變導致的肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）和額顳葉癡呆（FTD）的新治療靶點。研究發(fā)現(xiàn)，C9ORF72基因中GGGGCC重復序列擴增產(chǎn)生的二肽重復蛋白（DPR）會導致神經(jīng)元內(nèi)磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）水平下降，內(nèi)體-溶酶體功能異常，從而引發(fā)神經(jīng)元毒性。通過抑制PTPσ的功能，可以糾正PI3P穩(wěn)態(tài)失衡，提高神經(jīng)元存活率。在患者來源的運動神經(jīng)元和小鼠模型中，PTPσ抑制劑顯著改善了神經(jīng)元丟失和功能障礙，為C9ORF72-ALS/FTD的治療提供了新策略。
07.靶點：SIRT3
應用：糖尿病性骨質(zhì)疏松癥等
來源：Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus.Bone Res,2025 Mar 03
圖源：10.1038/s41413-024-00399-5
南京大學鼓樓醫(yī)院蔣青/郭保生團隊在《Bone Research》發(fā)表研究，揭示了SIRT3在2型糖尿病（T2DM）相關(guān)骨質(zhì)疏松中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM環(huán)境下成骨細胞功能受損，線粒體自噬受抑制，導致骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)破壞。SIRT3通過去乙?；疐OXO3，恢復PINK1/PRKN介導的線粒體自噬，顯著改善成骨細胞分化和礦化能力。在T2DM小鼠模型中，通過AAV介導的SIRT3過表達可恢復骨量和成骨細胞功能。該研究首次闡明了SIRT3/FOXO3軸調(diào)控成骨細胞線粒體穩(wěn)態(tài)的機制，為糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的治療提供了潛在靶點。
08.靶點：CD6
應用：感染性免疫病理?（如腦型瘧疾）和自身免疫性疾病?（如MS、RA）
來源：Signature cytokine-associated transcriptome analysis of effector γδ T cells identifies subset-specific regulators of peripheral activation.Nat Immunol,2025 Mar
圖源：10.1038/s41590-024-02073-8
葡萄牙Gulbenkian分子醫(yī)學研究所Bruno Silva-Santos團隊在《Nature Immunology》發(fā)表研究，揭示了CD6和Themis在γδIFN T細胞激活和增殖中的關(guān)鍵調(diào)控作用。研究通過IL17a-GFP:Ifng-YFP雙報告基因小鼠模型，分析了γδ17和γδIFN細胞的轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)二者基因表達模式截然不同。γδIFN細胞中，CD6和Themis與TCR信號密切相關(guān)。體外實驗顯示，CD6和Themis缺失顯著抑制γδIFN細胞的激活和增殖；體內(nèi)瘧原蟲感染模型中，CD6突變和Themis敲除小鼠對腦瘧疾的敏感性降低，γδIFN細胞反應受阻。該研究為理解γδ T細胞功能多樣性提供了新視角，并為免疫治療提供了潛在靶點。
09.靶點：GPR132
應用：實體瘤
來源：GPR132 regulates the function of NK cells through the Gαs/CSK/ZAP70/NF-κB signaling pathway as a potential immune checkpoint.Sci Adv,2025 Mar 07
圖源：10.1126/sciadv.adr9395
華東師范大學江文正團隊在《Science Advances》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)GPR132是一種新型免疫檢查點，可調(diào)控NK細胞功能。研究發(fā)現(xiàn)，GPR132通過Gαs/CSK/ZAP70/NF-κB信號通路抑制NK細胞的活化和殺傷功能，而敲除或抑制GPR132可顯著增強NK細胞的抗腫瘤活性，特別是在腫瘤微環(huán)境的酸性條件下。團隊進一步將GPR132敲低技術(shù)與CAR-NK細胞療法結(jié)合，顯著提升了CAR-NK細胞對腫瘤的殺傷能力，并在動物模型中驗證了其抗腫瘤效果。這一發(fā)現(xiàn)為CAR-NK細胞療法的優(yōu)化提供了新思路，有望改善實體瘤治療效果。
10.靶點：KIF13B
應用：代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）等
來源：Motor protein KIF13B orchestrates hepatic metabolism to prevent metabolic dysfunction-associated fatty liver disease.Mil Med Res,2025 Mar 04
圖源：10.1186/s40779-025-00594-3
北京大學心血管研究所冼勛德課題組聯(lián)合董爾丹、王宇輝、趙東宇團隊在《Military Medical Research》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)馬達蛋白KIF13B是代謝障礙相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）和動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的潛在治療靶點。研究發(fā)現(xiàn)，KIF13B在MAFLD患者及動物模型中表達顯著降低，其缺失導致肝臟脂質(zhì)代謝紊亂和線粒體功能障礙。KIF13B通過與AMPKα1相互作用，增強線粒體氧化磷酸化能力，抑制脂質(zhì)生成相關(guān)基因，減輕脂肪堆積。此外，KIF13B的恢復可顯著抑制MAFLD進展，并降低動脈粥樣硬化風險。該研究為MAFLD和ASCVD的合并治療提供了新靶點和治療思路。推薦產(chǎn)品
參考文獻
[1]PCSK9 promotes LDLR degradation by preventing SNX17-mediated LDLR recycling.Circulation,2025 Mar 12
[2]Alterations in PD-L1 succinylation shape anti-tumor immune responses in melanoma.Nat Genet,2025 Mar
[3]Structure of human PINK1 at a mitochondrial TOM-VDAC array.Science,2025 Mar 13
[4]Targeting Both Death and Paracaspase Domains of MALT1 withAntisense Oligonucleotides Overcomes Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors.Nat Cancer,2025 Mar 12
[5]SAE1 promotes tumor cell malignancy via SUMOylation and liquid-liquid phase separation facilitated nuclear export of p27.Acta Pharm Sin B,2025 Feb 18
[6]PTPσ-mediated PI3P regulation modulates neurodegeneration inC9ORF72-ALS/FTD.Neuron,2025 Mar 10
[7]Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus.Bone Res,2025 Mar 03
[8]Signature cytokine-associated transcriptome analysis of effector γδ T cells identifies subset-specific regulators of peripheral activation.Nat Immunol,2025 Mar
[9]GPR132 regulates the function of NK cells through the Gαs/CSK/ZAP70/NF-κB signaling pathway as a potential immune checkpoint.Sci Adv,2025 Mar 07
[10]Motor protein KIF13B orchestrates hepatic metabolism to prevent metabolic dysfunction-associated fatty liver disease.Mil Med Res,2025 Mar 04
*免責聲明：華美生物內(nèi)容團隊僅是分享和解讀公開研究論文及其發(fā)現(xiàn)，本文僅作信息交流，文中觀點不代表華美生物立場，請理解。
